Accord Farma Cloridrato de Palonosetrona

0,05mg/mL, caixa com 10 frascos-ampolas com 5mL de solução de uso intravenoso

Princípio ativo
:
Cloridrato De Palonosetrona
Classe Terapêutica
:
Antieméticos E Antinauseantes, Antagonistas Da Serotonina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)
Categoria
:
Náuseas
Especialidade
:
Oncologia

Bula do medicamento

Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma, para o que é indicado e para o que serve?

O cloridrato de palonosetrona é utilizado em adultos para prevenir náuseas e vômitos que podem acontecer:

  • <li>Logo ap&#xF3;s receber certos medicamentos anticancer&#xED;genos (fase aguda);</li> <li>Ap&#xF3;s receber certos medicamentos anticancer&#xED;genos (fase tardia);</li> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s a recupera&#xE7;&#xE3;o da anestesia em cirurgias.</li>

Náuseas e vômitos podem ocorrer a qualquer momento da quimioterapia. Para muitos pacientes que recebem quimioterapia moderadamente emetogênica, uma única dose intravenosa de cloridrato de palonosetrona pode prevenir náuseas e vômitos na fase aguda (mesmo dia da quimioterapia) e na fase tardia (2 a 5 dias após a quimioterapia), sendo também eficaz na fase aguda seguida de uma terapia altamente emetogênica.

O cloridrato de palonosetrona é utilizado em crianças, a partir de 1 mês até os 17 anos de idade, na prevenção de náuseas e vômitos que podem acontecer logo após elas receberem certos medicamentos anticancerígenos (quimioterapia).

Como o&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma funciona?

{"tag":"hr","value":" <h3>O cloridrato de palonosetrona &#xE9; um medicamento antiem&#xE9;tico usado em adultos para ajudar na preven&#xE7;&#xE3;o de n&#xE1;useas e v&#xF4;mitos que podem ocorrer:</h3> <ul> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s o uso de medicamentos anticancer&#xED;genos (quimioterapia);</li> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s a recupera&#xE7;&#xE3;o da anestesia em cirurgias.</li> </ul> <p>O objetivo da terapia antiem&#xE9;tica &#xE9; prevenir as n&#xE1;useas e os v&#xF4;mitos antes que ocorram.</p> "}

Quais as contraindicações do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas alérgicas ao cloridrato de palonosetrona ou a qualquer componente deste medicamento.

Como usar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

O cloridrato de palonosetrona é administrado por via intravenosa, o que deve ser realizado somente por profissionais especializados nessa área.

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia

Recomenda-se que este medicamento seja administrado em dose única, aproximadamente 30 minutos antes do início da quimioterapia, e no mesmo acesso de infusão que será usado para a quimioterapia.

{"tag":"table","value":{"heading":["<table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:100%\"> <tbody> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Idade</strong></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\"><strong>Dose*</strong></td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Tempo de infus&#xE3;o</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\">Pacientes adultos</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\">0,25 mg x 1</td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\">Infundir por 30 segundos</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\">Pacientes pedi&#xE1;tricos<br> (1 m&#xEA;s at&#xE9; 17 anos de idade)</br></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\">20 mcg/ kg<br> (m&#xE1;x. 1,5 mg) x 1</br></td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\">Infundir por 15 minutos</p> </td> </tr> </tbody> </table>"],"rows":[]}}

* Atenção para a diferença na unidade da dose pediátrica.

Náuseas e vômitos no pós-operatório

O cloridrato de palonosetrona deve ser infundido por via intravenosa ao longo de 10 segundos, imediatamente antes da indução da anestesia. A dose recomendada para adultos é de 0,075 mg.

Após a utilização, descarte em recipientes adequados os equipamentos que não podem ser reutilizados, a fim de evitar acidentes perfurocortantes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

{"tag":"hr","value":" <p>Voc&#xEA; n&#xE3;o precisar&#xE1; se preocupar em lembrar de usar este medicamento, pois o seu m&#xE9;dico saber&#xE1; identificar se ele deve ou n&#xE3;o ser administrado no seu caso.</p> <p><strong>Em caso de d&#xFA;vidas, procure orienta&#xE7;&#xE3;o do farmac&#xEA;utico ou de seu m&#xE9;dico, ou cirurgi&#xE3;o-dentista.</strong></p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Uso durante a gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O cloridrato de palonosetrona não é recomendado para uso durante a gravidez. Informe seu médico se você estiver grávida ou tiver intenção de engravidar.

Uso durante a amamentação

Não se sabe se o cloridrato de palonosetrona passa para o leite humano ou se pode causar algum efeito adverso no bebê que está sendo amamentando. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Efeitos sobre a habilidade de conduzir veículos e usar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, antes de realizar essas atividades, verifique quais são as suas reações após utilizar este medicamento.

Advertências do&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

{"tag":"hr","value":" <p>Informe ao seu m&#xE9;dico se voc&#xEA; tem ou teve alergia a outros medicamentos utilizados para prevenir n&#xE1;useas e v&#xF4;mitos.</p> <p>Informe ao seu m&#xE9;dico se voc&#xEA; tem ou teve qualquer problema no cora&#xE7;&#xE3;o ou alguma altera&#xE7;&#xE3;o nos batimentos card&#xED;acos.</p> <p>Informe ao seu m&#xE9;dico sobre todos os problemas m&#xE9;dicos que voc&#xEA; tem ou teve.</p> "}

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Os efeitos adversos mais comuns são: dor de cabeça, constipação (prisão de ventre), diarreia, tonturas, fadiga (cansaço), dor abdominal e insônia (dificuldade para dormir). Outros efeitos adversos podem ocorrer mais raramente. Para maiores informações sobre esses efeitos, fale com o seu médico.

Podem ocorrer reações alérgicas em pacientes que já são alérgicos a outros antieméticos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Qual a composição do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Cada mL de cloridrato de palonosetrona contém:

Cloridrato de palonosetrona* 0,05615 mg.

*Equivalente a 0,05 de palonosetrona.

Excipientes: manitol, ácido cítrico mono-hidratado, citrato de sódio, EDTA dissódico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado, água para injeção, nitrogênio.

Apresentação do&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

{"tag":"hr","value":" <p>Solu&#xE7;&#xE3;o injet&#xE1;vel de 0,05 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola com 5 mL (0,25 mg).</p> <p><strong>Uso intravenoso.</strong></p> <p><strong>Uso adulto e pedi&#xE1;trico acima de 1 m&#xEA;s de idade.</strong></p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma maior do que a recomendada?

Não existe antídoto conhecido para cloridrato de palonosetrona. A superdose deve ser tratada com terapia de suporte. Os principais sinais de superdose foram convulsões (ataques), engasgamento, palidez, cianose (arroxeamento da pele) e colapso (choque).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma com outros remédios?

O cloridrato de palonosetrona demonstrou um baixo potencial de interações medicamentosas clinicamente significativas.

Informe sempre seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, inclusive aqueles vendidos sem prescrição médica, durante o tratamento com esse produto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Qual a ação da substância do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma (Cloridrato de Palonosetrona)?

Resultados de Eficácia

Náuseas e Vômitos Induzidos por Quimioterapia

A eficácia de uma injeção em dose única de palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios induzidos por quimioterapia tanto moderada quanto altamente emetogênica foi estudada em três estudos clínicos Fase 3 e um estudo clínico Fase 2. Nesses estudos duplo-cegos, os índices de resposta completa (sem episódios eméticos e sem medicação de resgate) e outros parâmetros de eficácia foram avaliados durante, pelo menos, 120 horas após a administração da quimioterapia. A segurança e a eficácia da palonosetrona em cursos repetidos de quimioterapia também foram estudadas.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Dois estudos clínicos Fase 3 duplo-cegos envolvendo 1.132 pacientes compararam dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona ou com dose única IV de ondansetrona (estudo 1) ou com dolasetrona (estudo 2) administradas&nbsp;30 minutos antes de quimioterapia moderadamente emetogênica que incluía carboplatina, cisplatina ≤ 50 mg/m2, ciclofosfamida < 1.500 mg/m2, doxorrubicina > 25 mg/m2, epirrubicina, irinotecano e metotrexato > 250 mg/m2. Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente no estudo 1, e foram usados por apenas 4% a 6% dos pacientes no estudo 2. A maioria dos pacientes nesses estudos era mulheres (77%), brancos (65%) e sem quimioterapia anterior (54%). A idade média era de 55 anos.

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Um estudo Fase 2, duplo-cego e de doses variadas avaliou a eficácia da dose única IV de palonosetrona de 0,3 a 90 mcg/kg (equivalente a < 0,1 mg a 6 mg de dose fixa) em 161 pacientes adultos com câncer que nunca foram tratados com quimioterapia, e recebendo quimioterapia altamente emetogênica (cisplatina ≥ 70 mg/m2 ou ciclofosfamida > 1.100 mg/m2). Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente.

A análise de dados desse estudo indica que 0,25 mg é a menor dose eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos induzidos por quimioterapia altamente emetogênica.

Um estudo clínico, Fase 3, duplo-cego envolvendo 667 pacientes comparou dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona com dose única IV de ondansetrona (estudo 3) administrada 30 minutos antes da quimioterapia altamente emetogênica que incluiu cisplatina ≥ 60 mg/m2, ciclofosfamida > 1.500 mg/m2 e dacarbazina.

Corticosteroides foram co-administrados profilaticamente antes da quimioterapia em 67% dos pacientes.

Dos 667 pacientes, 51% eram mulheres, 60% brancos e 59% nunca haviam sido tratados com quimioterapia. A idade média era de 52 anos.

A atividade antiemética de Cloridrato De Palonosetrona foi avaliada durante a fase aguda (0-24 horas) (Tabela 1), fase tardia (24-120 horas) (Tabela 2) e fase total (0-120 horas) (Tabela 3) pós quimioterapia em estudos clínicos Fase 3.

Tabela 1: Prevenção de Náuseas e Vômitos Agudos (0-24 horas): Índices de Resposta Completa
a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato De Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos associados aos cursos iniciais e de repetição de quimioterapia contra câncer moderada a altamente emetogênico. No&nbsp;estudo 3, a eficácia foi maior quando corticosteroides profiláticos foram administrados concomitantemente. A superioridade clínica sobre outros antagonistas do receptor 5 HT3 não foi adequadamente demonstrada na fase aguda.

Tabela 2: Prevenção de Náuseas e Vômitos Tardios (24-120 horas): Índices de Resposta Completa
a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados a cursos iniciais e de repetição de quimioterapia moderadamente emetogênica.

Tabela 3: Prevenção de Náuseas e Vômitos Globais (0-120 horas): Índices de Resposta Completa


a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos durante todo o período de 120 horas (5 dias) após os cursos inicial e de repetição de quimioterapia contra o câncer&nbsp;moderadamente emetogênico.

Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, estratificado, duplo-cego, de grupo paralelo, fase 3 (Estudo 1), a palonosetrona foi comparada a placebo na prevenção de NVPO em 546 pacientes que se submeteram a cirurgia abdominal e ginecológica. Todos os pacientes receberam anestesia geral. O Estudo 1 foi pivotal e conduzido predominantemente nos Estados Unidos em um grupo de pacientes selecionados entre os eletivos para cirurgia ginecológica ou laparoscopia abdominal e a randomização foi estratificada para os seguintes fatores de risco: gênero, não fumante, histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento.

No Estudo 1, os pacientes foram randomizados para receber palonosetrona 0,025 mg, 0,050 mg ou 0,075 mg ou placebo, administrado por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia. A atividade antiemética da palonosetrona foi avaliada pelo período de 0 a 72 horas após a cirurgia.

Dos 138 pacientes tratados com 0,075 mg de palonosetrona no Estudo 1 e avaliados para eficácia, 96% eram mulheres, 66% tinham histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento, 85% eram não-fumantes. Na avaliação por etnia, 63% eram brancos, 20% eram negros, 15% eram hispânicos e 1% era asiático. A idade dos pacientes variou de 21 a 74 anos, com uma idade média de 37,9 anos. Três pacientes tinham mais de 65 anos de idade.

A medida da co-eficácia primária foi a Resposta Completa (RC) definida como nenhum episódio emético e não utilização de medicamentos de resgate em 0 a 24 horas e 24 a 72 horas após a cirurgia.

O desfecho da eficácia secundária inclui:
  • <li>Resposta Completa (RC) 0 a 48 e 0 a 72 horas;</li> <li>Controle Completo (CC) definido como RC e n&#xE3;o mais que uma n&#xE1;usea leve;</li> <li>Gravidade das n&#xE1;useas (nenhuma, leve, moderada e grave).</li>

A hipótese primária no Estudo 1 foi que pelo menos uma de três doses de palonosetrona fosse superior ao placebo.

Os resultados para Resposta Completa no Estudo 1 para 0,075 mg de palonosetrona versus placebo foram descritos na tabela seguinte:

Tabela 4: Prevenção das Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório; Resposta Completa (RC), Estudo 1, 0,075 mg de Palonosetrona versus Placebo
A dose de 0,075 mg de palonosetrona reduziu a gravidade das náuseas comparada com o placebo. A análise de outro desfecho secundário indicou que 0,075 mg de palonosetrona foi numericamente melhor
que o placebo, entretanto, a significância estatística não foi formalmente demonstrada.

Um estudo randomizado de fase 2, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo de variação de dose foi realizado para avaliar a palonosetrona intravenosa na prevenção de náuseas e vômitos no ósoperatório em cirurgia abdominal ou histerectomia vaginal. Cinco doses de palonosetrona IV (0,1 mcg/kg, 0,3 mcg/kg, 1,0 mcg/kg, 3,0 mcg/kg e 30 mcg/kg) foram avaliadas em um total de 381 pacientes com intenção de tratar. A medida da eficácia primária é a proporção de pacientes com resposta completa nas primeiras 24 horas após a recuperação da cirurgia. A menor dose efetiva foi de 1 mcg/kg de palonosetrona aproximadamente 0,075 mg) que teve uma taxa de resposta completa de 44% versus 19% para o placebo, p = 0,004. A dose de 1 mcg/kg de palonosetrona também reduziu significantemente a gravidade das náuseas versus placebo, p = 0,009.

Características Farmacológicas

Ações

O cloridrato de palonosetrona é um agente antiemético e antinauseante. É um antagonista seletivo do receptor subtipo 3 da serotonina (5-HT3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor.

Farmacologia Clínica

Propriedades Físicas e Químicas

O cloridrato de palonosetrona é um pó cristalino de branco a esbranquiçado. É facilmente solúvel em água, solúvel em propilenoglicol e ligeiramente solúvel em etanol e 2-propanol.

Quimicamente, o cloridrato de palonosetrona é: cloridrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- 2,3,3a,4,5,6-hexaidro-1-oxo-1Hbenz[de] isoquinolina. A fórmula empírica é C19H24N2O•HCl, com um
peso molecular de 332,87. O cloridrato de palonosetrona existe como um isômero único.

Farmacodinâmica

A palonosetrona é um antagonista seletivo do receptor 5-HT3 (serotonina subtipo 3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor e pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores. A palonosetrona difere dos outros setrons de primeira geração existentes no mercado por apresentar uma alta afinidade de ligação ao receptor e prolongamento importante da meia-vida plasmática.

A quimioterapia para tratamento do câncer está associada a uma elevada incidência de náuseas e vômitos, particularmente quando são utilizados determinados agentes, como a cisplatina. Os receptores 5-HT3
estão localizados nos terminais nervosos do vago na periferia e centralmente na zona do gatilho de quimiorreceptor da área postrema. Acredita-se que os agentes quimioterápicos produzam náuseas e vômitos por meio da liberação de serotonina das células enterocromafins do intestino delgado, e que a serotonina liberada então ativaria os receptores 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito.

As náuseas e vômitos no pós-operatório são influenciados por múltiplos fatores relacionados ao paciente, a cirurgia e a anestesia. São desencadeados pela liberação de 5-HT3 em uma cascata de eventos neuronais envolvendo o sistema nervoso central e o trato gastrintestinal. O receptor 5-HT3 demonstrou participar seletivamente na resposta emética.

Os efeitos da palonosetrona sobre a pressão arterial, a frequência cardíaca e os parâmetros eletrocardiográficos, inclusive QTc, foram comparáveis aos da ondansetrona e da dolasetrona em estudos clínicos para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ). Nos estudos clínicos para náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) os efeitos da palonosetrona sobre o intervalo QTc não foram diferentes do placebo.

Em estudos não-clínicos, a palonosetrona possui a habilidade de bloquear canais de íons envolvidos na despolarização e repolarização ventricular e de prolongar a duração do potencial de ação.

O efeito da palonosetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico duplo cego, randomizado, paralelo, controlado por placebo e positivo (moxifloxacino) em homens e mulheres adultos. O objetivo
foi avaliar os efeitos no eletrocardiograma (ECG) da administração IV de palonosetrona em doses únicas de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg em 221 indivíduos sadios. O estudo demonstrou que não há efeito em
qualquer intervalo do ECG incluindo a duração do intervalo QTc (repolarização cardíaca) em doses de até 2,25 mg.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de palonosetrona em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer, um declínio inicial nas concentrações plasmáticas é seguido por uma lenta eliminação do corpo. A
concentração plasmática máxima (Cmáx) média e a área da curva de concentração-tempo (AUC) são geralmente proporcionais à dose na faixa de doses de 0,3 a 90 mcg/kg em indivíduos saudáveis e em
pacientes com câncer. Após dose intravenosa (IV) única de palonosetrona de 3 mcg/kg (ou 0,21 mg/70 kg) em seis pacientes com câncer, estimou-se que a concentração plasmática máxima média (±DP) era de 5,6 ± 5,5 ng/mL e a AUC média era de 35,8 ± 20,9 ng·h/mL.

Após dose intravenosa de palonosetrona em pacientes que passaram por cirurgia (abdominal ou histerectomia vaginal), as características farmacocinéticas da palonosetrona foram similares a aquelas
observadas em pacientes com câncer.

Distribuição

A palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente 8,3 ± 2,5 L/kg.

Aproximadamente 62% da palonosetrona estão ligados a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A palonosetrona é eliminada por várias vias com aproximadamente 50% metabolizados para formar dois metabólitos principais: N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada um desses metabólitos tem menos de 1% da atividade de antagonista do receptor 5-HT3 da palonosetrona.

Estudos de metabolismo in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em menor grau, a CYP3A e a CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo da palonosetrona. Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos clínicos&nbsp;não são significativamente diferentes entre os metabolizadores fracos e intensos de substratos da CYP2D6.

Eliminação

Depois de uma dose intravenosa única de 10 mcg/kg [C14]-palonosetrona, aproximadamente 80% da dose foram recuperados nas primeiras 144 horas na urina, com palonosetrona representando aproximadamente 40% da dose administrada. Em indivíduos saudáveis, a depuração corpórea total de palonosetrona foi de 160 ± 35 mL/h/kg, e a depuração renal foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. A meia-vida de
eliminação terminal média é de aproximadamente 40 horas.

Toxicologia Pré-Clinica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona de 10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi
tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de cerca de 150 a 289 vezes a exposição humana (AUC = 29,8 ng·h/mL) na dose intravenosa recomendada de 0,25 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague-Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e de 15, 45 e&nbsp;90 mg/kg/dia,&nbsp; respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de 137 e 308 vezes a exposição humana na dose recomendada. O tratamento com palonosetrona produziu incidências aumentadas de feocromocitoma benigna adrenal e feocromocitoma benigna e maligna associadas, incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma e carcinoma de células de ilhota pancreática e adenoma hipofisário em ratos machos. Nas ratas, produziu adenoma e carcinoma hepatocelular e incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma&nbsp;e carcinoma de células C de tireoide.

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de mutação anterógrada com células de ovário de hamster chinês (CHO/HGPRT), no teste de síntese não-programada de DNA (UDS) em hepatócito ex vivo ou no teste de micronúcleo de camundongo. Foi, contudo, positivo para efeitos clastogênicos no teste de aberração cromossômica em célula de ovário de hamster chinês (CHO).

Foi constatado que a palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia (aproximadamente 1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada com base em área de superfície corporal) não apresenta nenhum efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Como devo armazenar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Conservar em sua embalagem original em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O cloridrato de palonosetrona é uma solução estéril, transparente, incolor, que não produz febre e é apropriada para administração intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

MS - 1.5537.0041

Farm. Resp.:
Dra. Jarsonita Alves Serafim
CRF-SP n° 51.512

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd
Plot nº 457,458 - Matoda 382 210
Dist. Ahmedabad – Índia


Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01
Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46



SAC:
0800 723 9777

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

0,05mg/mL, caixa com 5 frascos-ampolas com 5mL de solução de uso intravenoso

Princípio ativo
:
Cloridrato De Palonosetrona
Classe Terapêutica
:
Antieméticos E Antinauseantes, Antagonistas Da Serotonina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)
Categoria
:
Náuseas
Especialidade
:
Oncologia

Bula do medicamento

Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma, para o que é indicado e para o que serve?

O cloridrato de palonosetrona é utilizado em adultos para prevenir náuseas e vômitos que podem acontecer:

  • <li>Logo ap&#xF3;s receber certos medicamentos anticancer&#xED;genos (fase aguda);</li> <li>Ap&#xF3;s receber certos medicamentos anticancer&#xED;genos (fase tardia);</li> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s a recupera&#xE7;&#xE3;o da anestesia em cirurgias.</li>

Náuseas e vômitos podem ocorrer a qualquer momento da quimioterapia. Para muitos pacientes que recebem quimioterapia moderadamente emetogênica, uma única dose intravenosa de cloridrato de palonosetrona pode prevenir náuseas e vômitos na fase aguda (mesmo dia da quimioterapia) e na fase tardia (2 a 5 dias após a quimioterapia), sendo também eficaz na fase aguda seguida de uma terapia altamente emetogênica.

O cloridrato de palonosetrona é utilizado em crianças, a partir de 1 mês até os 17 anos de idade, na prevenção de náuseas e vômitos que podem acontecer logo após elas receberem certos medicamentos anticancerígenos (quimioterapia).

Como o&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma funciona?

{"tag":"hr","value":" <h3>O cloridrato de palonosetrona &#xE9; um medicamento antiem&#xE9;tico usado em adultos para ajudar na preven&#xE7;&#xE3;o de n&#xE1;useas e v&#xF4;mitos que podem ocorrer:</h3> <ul> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s o uso de medicamentos anticancer&#xED;genos (quimioterapia);</li> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s a recupera&#xE7;&#xE3;o da anestesia em cirurgias.</li> </ul> <p>O objetivo da terapia antiem&#xE9;tica &#xE9; prevenir as n&#xE1;useas e os v&#xF4;mitos antes que ocorram.</p> "}

Quais as contraindicações do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas alérgicas ao cloridrato de palonosetrona ou a qualquer componente deste medicamento.

Como usar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

O cloridrato de palonosetrona é administrado por via intravenosa, o que deve ser realizado somente por profissionais especializados nessa área.

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia

Recomenda-se que este medicamento seja administrado em dose única, aproximadamente 30 minutos antes do início da quimioterapia, e no mesmo acesso de infusão que será usado para a quimioterapia.

{"tag":"table","value":{"heading":["<table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:100%\"> <tbody> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Idade</strong></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\"><strong>Dose*</strong></td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Tempo de infus&#xE3;o</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\">Pacientes adultos</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\">0,25 mg x 1</td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\">Infundir por 30 segundos</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\">Pacientes pedi&#xE1;tricos<br> (1 m&#xEA;s at&#xE9; 17 anos de idade)</br></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\">20 mcg/ kg<br> (m&#xE1;x. 1,5 mg) x 1</br></td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\">Infundir por 15 minutos</p> </td> </tr> </tbody> </table>"],"rows":[]}}

* Atenção para a diferença na unidade da dose pediátrica.

Náuseas e vômitos no pós-operatório

O cloridrato de palonosetrona deve ser infundido por via intravenosa ao longo de 10 segundos, imediatamente antes da indução da anestesia. A dose recomendada para adultos é de 0,075 mg.

Após a utilização, descarte em recipientes adequados os equipamentos que não podem ser reutilizados, a fim de evitar acidentes perfurocortantes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

{"tag":"hr","value":" <p>Voc&#xEA; n&#xE3;o precisar&#xE1; se preocupar em lembrar de usar este medicamento, pois o seu m&#xE9;dico saber&#xE1; identificar se ele deve ou n&#xE3;o ser administrado no seu caso.</p> <p><strong>Em caso de d&#xFA;vidas, procure orienta&#xE7;&#xE3;o do farmac&#xEA;utico ou de seu m&#xE9;dico, ou cirurgi&#xE3;o-dentista.</strong></p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Uso durante a gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O cloridrato de palonosetrona não é recomendado para uso durante a gravidez. Informe seu médico se você estiver grávida ou tiver intenção de engravidar.

Uso durante a amamentação

Não se sabe se o cloridrato de palonosetrona passa para o leite humano ou se pode causar algum efeito adverso no bebê que está sendo amamentando. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Efeitos sobre a habilidade de conduzir veículos e usar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, antes de realizar essas atividades, verifique quais são as suas reações após utilizar este medicamento.

Advertências do&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

{"tag":"hr","value":" <p>Informe ao seu m&#xE9;dico se voc&#xEA; tem ou teve alergia a outros medicamentos utilizados para prevenir n&#xE1;useas e v&#xF4;mitos.</p> <p>Informe ao seu m&#xE9;dico se voc&#xEA; tem ou teve qualquer problema no cora&#xE7;&#xE3;o ou alguma altera&#xE7;&#xE3;o nos batimentos card&#xED;acos.</p> <p>Informe ao seu m&#xE9;dico sobre todos os problemas m&#xE9;dicos que voc&#xEA; tem ou teve.</p> "}

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Os efeitos adversos mais comuns são: dor de cabeça, constipação (prisão de ventre), diarreia, tonturas, fadiga (cansaço), dor abdominal e insônia (dificuldade para dormir). Outros efeitos adversos podem ocorrer mais raramente. Para maiores informações sobre esses efeitos, fale com o seu médico.

Podem ocorrer reações alérgicas em pacientes que já são alérgicos a outros antieméticos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Qual a composição do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Cada mL de cloridrato de palonosetrona contém:

Cloridrato de palonosetrona* 0,05615 mg.

*Equivalente a 0,05 de palonosetrona.

Excipientes: manitol, ácido cítrico mono-hidratado, citrato de sódio, EDTA dissódico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado, água para injeção, nitrogênio.

Apresentação do&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

{"tag":"hr","value":" <p>Solu&#xE7;&#xE3;o injet&#xE1;vel de 0,05 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola com 5 mL (0,25 mg).</p> <p><strong>Uso intravenoso.</strong></p> <p><strong>Uso adulto e pedi&#xE1;trico acima de 1 m&#xEA;s de idade.</strong></p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma maior do que a recomendada?

Não existe antídoto conhecido para cloridrato de palonosetrona. A superdose deve ser tratada com terapia de suporte. Os principais sinais de superdose foram convulsões (ataques), engasgamento, palidez, cianose (arroxeamento da pele) e colapso (choque).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma com outros remédios?

O cloridrato de palonosetrona demonstrou um baixo potencial de interações medicamentosas clinicamente significativas.

Informe sempre seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, inclusive aqueles vendidos sem prescrição médica, durante o tratamento com esse produto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Qual a ação da substância do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma (Cloridrato de Palonosetrona)?

Resultados de Eficácia

Náuseas e Vômitos Induzidos por Quimioterapia

A eficácia de uma injeção em dose única de palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios induzidos por quimioterapia tanto moderada quanto altamente emetogênica foi estudada em três estudos clínicos Fase 3 e um estudo clínico Fase 2. Nesses estudos duplo-cegos, os índices de resposta completa (sem episódios eméticos e sem medicação de resgate) e outros parâmetros de eficácia foram avaliados durante, pelo menos, 120 horas após a administração da quimioterapia. A segurança e a eficácia da palonosetrona em cursos repetidos de quimioterapia também foram estudadas.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Dois estudos clínicos Fase 3 duplo-cegos envolvendo 1.132 pacientes compararam dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona ou com dose única IV de ondansetrona (estudo 1) ou com dolasetrona (estudo 2) administradas&nbsp;30 minutos antes de quimioterapia moderadamente emetogênica que incluía carboplatina, cisplatina ≤ 50 mg/m2, ciclofosfamida < 1.500 mg/m2, doxorrubicina > 25 mg/m2, epirrubicina, irinotecano e metotrexato > 250 mg/m2. Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente no estudo 1, e foram usados por apenas 4% a 6% dos pacientes no estudo 2. A maioria dos pacientes nesses estudos era mulheres (77%), brancos (65%) e sem quimioterapia anterior (54%). A idade média era de 55 anos.

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Um estudo Fase 2, duplo-cego e de doses variadas avaliou a eficácia da dose única IV de palonosetrona de 0,3 a 90 mcg/kg (equivalente a < 0,1 mg a 6 mg de dose fixa) em 161 pacientes adultos com câncer que nunca foram tratados com quimioterapia, e recebendo quimioterapia altamente emetogênica (cisplatina ≥ 70 mg/m2 ou ciclofosfamida > 1.100 mg/m2). Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente.

A análise de dados desse estudo indica que 0,25 mg é a menor dose eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos induzidos por quimioterapia altamente emetogênica.

Um estudo clínico, Fase 3, duplo-cego envolvendo 667 pacientes comparou dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona com dose única IV de ondansetrona (estudo 3) administrada 30 minutos antes da quimioterapia altamente emetogênica que incluiu cisplatina ≥ 60 mg/m2, ciclofosfamida > 1.500 mg/m2 e dacarbazina.

Corticosteroides foram co-administrados profilaticamente antes da quimioterapia em 67% dos pacientes.

Dos 667 pacientes, 51% eram mulheres, 60% brancos e 59% nunca haviam sido tratados com quimioterapia. A idade média era de 52 anos.

A atividade antiemética de Cloridrato De Palonosetrona foi avaliada durante a fase aguda (0-24 horas) (Tabela 1), fase tardia (24-120 horas) (Tabela 2) e fase total (0-120 horas) (Tabela 3) pós quimioterapia em estudos clínicos Fase 3.

Tabela 1: Prevenção de Náuseas e Vômitos Agudos (0-24 horas): Índices de Resposta Completa
a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato De Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos associados aos cursos iniciais e de repetição de quimioterapia contra câncer moderada a altamente emetogênico. No&nbsp;estudo 3, a eficácia foi maior quando corticosteroides profiláticos foram administrados concomitantemente. A superioridade clínica sobre outros antagonistas do receptor 5 HT3 não foi adequadamente demonstrada na fase aguda.

Tabela 2: Prevenção de Náuseas e Vômitos Tardios (24-120 horas): Índices de Resposta Completa
a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados a cursos iniciais e de repetição de quimioterapia moderadamente emetogênica.

Tabela 3: Prevenção de Náuseas e Vômitos Globais (0-120 horas): Índices de Resposta Completa


a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos durante todo o período de 120 horas (5 dias) após os cursos inicial e de repetição de quimioterapia contra o câncer&nbsp;moderadamente emetogênico.

Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, estratificado, duplo-cego, de grupo paralelo, fase 3 (Estudo 1), a palonosetrona foi comparada a placebo na prevenção de NVPO em 546 pacientes que se submeteram a cirurgia abdominal e ginecológica. Todos os pacientes receberam anestesia geral. O Estudo 1 foi pivotal e conduzido predominantemente nos Estados Unidos em um grupo de pacientes selecionados entre os eletivos para cirurgia ginecológica ou laparoscopia abdominal e a randomização foi estratificada para os seguintes fatores de risco: gênero, não fumante, histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento.

No Estudo 1, os pacientes foram randomizados para receber palonosetrona 0,025 mg, 0,050 mg ou 0,075 mg ou placebo, administrado por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia. A atividade antiemética da palonosetrona foi avaliada pelo período de 0 a 72 horas após a cirurgia.

Dos 138 pacientes tratados com 0,075 mg de palonosetrona no Estudo 1 e avaliados para eficácia, 96% eram mulheres, 66% tinham histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento, 85% eram não-fumantes. Na avaliação por etnia, 63% eram brancos, 20% eram negros, 15% eram hispânicos e 1% era asiático. A idade dos pacientes variou de 21 a 74 anos, com uma idade média de 37,9 anos. Três pacientes tinham mais de 65 anos de idade.

A medida da co-eficácia primária foi a Resposta Completa (RC) definida como nenhum episódio emético e não utilização de medicamentos de resgate em 0 a 24 horas e 24 a 72 horas após a cirurgia.

O desfecho da eficácia secundária inclui:
  • <li>Resposta Completa (RC) 0 a 48 e 0 a 72 horas;</li> <li>Controle Completo (CC) definido como RC e n&#xE3;o mais que uma n&#xE1;usea leve;</li> <li>Gravidade das n&#xE1;useas (nenhuma, leve, moderada e grave).</li>

A hipótese primária no Estudo 1 foi que pelo menos uma de três doses de palonosetrona fosse superior ao placebo.

Os resultados para Resposta Completa no Estudo 1 para 0,075 mg de palonosetrona versus placebo foram descritos na tabela seguinte:

Tabela 4: Prevenção das Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório; Resposta Completa (RC), Estudo 1, 0,075 mg de Palonosetrona versus Placebo
A dose de 0,075 mg de palonosetrona reduziu a gravidade das náuseas comparada com o placebo. A análise de outro desfecho secundário indicou que 0,075 mg de palonosetrona foi numericamente melhor
que o placebo, entretanto, a significância estatística não foi formalmente demonstrada.

Um estudo randomizado de fase 2, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo de variação de dose foi realizado para avaliar a palonosetrona intravenosa na prevenção de náuseas e vômitos no ósoperatório em cirurgia abdominal ou histerectomia vaginal. Cinco doses de palonosetrona IV (0,1 mcg/kg, 0,3 mcg/kg, 1,0 mcg/kg, 3,0 mcg/kg e 30 mcg/kg) foram avaliadas em um total de 381 pacientes com intenção de tratar. A medida da eficácia primária é a proporção de pacientes com resposta completa nas primeiras 24 horas após a recuperação da cirurgia. A menor dose efetiva foi de 1 mcg/kg de palonosetrona aproximadamente 0,075 mg) que teve uma taxa de resposta completa de 44% versus 19% para o placebo, p = 0,004. A dose de 1 mcg/kg de palonosetrona também reduziu significantemente a gravidade das náuseas versus placebo, p = 0,009.

Características Farmacológicas

Ações

O cloridrato de palonosetrona é um agente antiemético e antinauseante. É um antagonista seletivo do receptor subtipo 3 da serotonina (5-HT3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor.

Farmacologia Clínica

Propriedades Físicas e Químicas

O cloridrato de palonosetrona é um pó cristalino de branco a esbranquiçado. É facilmente solúvel em água, solúvel em propilenoglicol e ligeiramente solúvel em etanol e 2-propanol.

Quimicamente, o cloridrato de palonosetrona é: cloridrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- 2,3,3a,4,5,6-hexaidro-1-oxo-1Hbenz[de] isoquinolina. A fórmula empírica é C19H24N2O•HCl, com um
peso molecular de 332,87. O cloridrato de palonosetrona existe como um isômero único.

Farmacodinâmica

A palonosetrona é um antagonista seletivo do receptor 5-HT3 (serotonina subtipo 3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor e pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores. A palonosetrona difere dos outros setrons de primeira geração existentes no mercado por apresentar uma alta afinidade de ligação ao receptor e prolongamento importante da meia-vida plasmática.

A quimioterapia para tratamento do câncer está associada a uma elevada incidência de náuseas e vômitos, particularmente quando são utilizados determinados agentes, como a cisplatina. Os receptores 5-HT3
estão localizados nos terminais nervosos do vago na periferia e centralmente na zona do gatilho de quimiorreceptor da área postrema. Acredita-se que os agentes quimioterápicos produzam náuseas e vômitos por meio da liberação de serotonina das células enterocromafins do intestino delgado, e que a serotonina liberada então ativaria os receptores 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito.

As náuseas e vômitos no pós-operatório são influenciados por múltiplos fatores relacionados ao paciente, a cirurgia e a anestesia. São desencadeados pela liberação de 5-HT3 em uma cascata de eventos neuronais envolvendo o sistema nervoso central e o trato gastrintestinal. O receptor 5-HT3 demonstrou participar seletivamente na resposta emética.

Os efeitos da palonosetrona sobre a pressão arterial, a frequência cardíaca e os parâmetros eletrocardiográficos, inclusive QTc, foram comparáveis aos da ondansetrona e da dolasetrona em estudos clínicos para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ). Nos estudos clínicos para náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) os efeitos da palonosetrona sobre o intervalo QTc não foram diferentes do placebo.

Em estudos não-clínicos, a palonosetrona possui a habilidade de bloquear canais de íons envolvidos na despolarização e repolarização ventricular e de prolongar a duração do potencial de ação.

O efeito da palonosetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico duplo cego, randomizado, paralelo, controlado por placebo e positivo (moxifloxacino) em homens e mulheres adultos. O objetivo
foi avaliar os efeitos no eletrocardiograma (ECG) da administração IV de palonosetrona em doses únicas de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg em 221 indivíduos sadios. O estudo demonstrou que não há efeito em
qualquer intervalo do ECG incluindo a duração do intervalo QTc (repolarização cardíaca) em doses de até 2,25 mg.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de palonosetrona em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer, um declínio inicial nas concentrações plasmáticas é seguido por uma lenta eliminação do corpo. A
concentração plasmática máxima (Cmáx) média e a área da curva de concentração-tempo (AUC) são geralmente proporcionais à dose na faixa de doses de 0,3 a 90 mcg/kg em indivíduos saudáveis e em
pacientes com câncer. Após dose intravenosa (IV) única de palonosetrona de 3 mcg/kg (ou 0,21 mg/70 kg) em seis pacientes com câncer, estimou-se que a concentração plasmática máxima média (±DP) era de 5,6 ± 5,5 ng/mL e a AUC média era de 35,8 ± 20,9 ng·h/mL.

Após dose intravenosa de palonosetrona em pacientes que passaram por cirurgia (abdominal ou histerectomia vaginal), as características farmacocinéticas da palonosetrona foram similares a aquelas
observadas em pacientes com câncer.

Distribuição

A palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente 8,3 ± 2,5 L/kg.

Aproximadamente 62% da palonosetrona estão ligados a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A palonosetrona é eliminada por várias vias com aproximadamente 50% metabolizados para formar dois metabólitos principais: N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada um desses metabólitos tem menos de 1% da atividade de antagonista do receptor 5-HT3 da palonosetrona.

Estudos de metabolismo in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em menor grau, a CYP3A e a CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo da palonosetrona. Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos clínicos&nbsp;não são significativamente diferentes entre os metabolizadores fracos e intensos de substratos da CYP2D6.

Eliminação

Depois de uma dose intravenosa única de 10 mcg/kg [C14]-palonosetrona, aproximadamente 80% da dose foram recuperados nas primeiras 144 horas na urina, com palonosetrona representando aproximadamente 40% da dose administrada. Em indivíduos saudáveis, a depuração corpórea total de palonosetrona foi de 160 ± 35 mL/h/kg, e a depuração renal foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. A meia-vida de
eliminação terminal média é de aproximadamente 40 horas.

Toxicologia Pré-Clinica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona de 10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi
tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de cerca de 150 a 289 vezes a exposição humana (AUC = 29,8 ng·h/mL) na dose intravenosa recomendada de 0,25 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague-Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e de 15, 45 e&nbsp;90 mg/kg/dia,&nbsp; respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de 137 e 308 vezes a exposição humana na dose recomendada. O tratamento com palonosetrona produziu incidências aumentadas de feocromocitoma benigna adrenal e feocromocitoma benigna e maligna associadas, incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma e carcinoma de células de ilhota pancreática e adenoma hipofisário em ratos machos. Nas ratas, produziu adenoma e carcinoma hepatocelular e incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma&nbsp;e carcinoma de células C de tireoide.

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de mutação anterógrada com células de ovário de hamster chinês (CHO/HGPRT), no teste de síntese não-programada de DNA (UDS) em hepatócito ex vivo ou no teste de micronúcleo de camundongo. Foi, contudo, positivo para efeitos clastogênicos no teste de aberração cromossômica em célula de ovário de hamster chinês (CHO).

Foi constatado que a palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia (aproximadamente 1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada com base em área de superfície corporal) não apresenta nenhum efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Como devo armazenar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Conservar em sua embalagem original em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O cloridrato de palonosetrona é uma solução estéril, transparente, incolor, que não produz febre e é apropriada para administração intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

MS - 1.5537.0041

Farm. Resp.:
Dra. Jarsonita Alves Serafim
CRF-SP n° 51.512

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd
Plot nº 457,458 - Matoda 382 210
Dist. Ahmedabad – Índia


Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01
Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46



SAC:
0800 723 9777

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

0,05mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 5mL de solução de uso intravenoso

Princípio ativo
:
Cloridrato De Palonosetrona
Classe Terapêutica
:
Antieméticos E Antinauseantes, Antagonistas Da Serotonina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)
Categoria
:
Náuseas
Especialidade
:
Oncologia

Bula do medicamento

Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma, para o que é indicado e para o que serve?

O cloridrato de palonosetrona é utilizado em adultos para prevenir náuseas e vômitos que podem acontecer:

  • <li>Logo ap&#xF3;s receber certos medicamentos anticancer&#xED;genos (fase aguda);</li> <li>Ap&#xF3;s receber certos medicamentos anticancer&#xED;genos (fase tardia);</li> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s a recupera&#xE7;&#xE3;o da anestesia em cirurgias.</li>

Náuseas e vômitos podem ocorrer a qualquer momento da quimioterapia. Para muitos pacientes que recebem quimioterapia moderadamente emetogênica, uma única dose intravenosa de cloridrato de palonosetrona pode prevenir náuseas e vômitos na fase aguda (mesmo dia da quimioterapia) e na fase tardia (2 a 5 dias após a quimioterapia), sendo também eficaz na fase aguda seguida de uma terapia altamente emetogênica.

O cloridrato de palonosetrona é utilizado em crianças, a partir de 1 mês até os 17 anos de idade, na prevenção de náuseas e vômitos que podem acontecer logo após elas receberem certos medicamentos anticancerígenos (quimioterapia).

Como o&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma funciona?

{"tag":"hr","value":" <h3>O cloridrato de palonosetrona &#xE9; um medicamento antiem&#xE9;tico usado em adultos para ajudar na preven&#xE7;&#xE3;o de n&#xE1;useas e v&#xF4;mitos que podem ocorrer:</h3> <ul> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s o uso de medicamentos anticancer&#xED;genos (quimioterapia);</li> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s a recupera&#xE7;&#xE3;o da anestesia em cirurgias.</li> </ul> <p>O objetivo da terapia antiem&#xE9;tica &#xE9; prevenir as n&#xE1;useas e os v&#xF4;mitos antes que ocorram.</p> "}

Quais as contraindicações do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas alérgicas ao cloridrato de palonosetrona ou a qualquer componente deste medicamento.

Como usar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

O cloridrato de palonosetrona é administrado por via intravenosa, o que deve ser realizado somente por profissionais especializados nessa área.

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia

Recomenda-se que este medicamento seja administrado em dose única, aproximadamente 30 minutos antes do início da quimioterapia, e no mesmo acesso de infusão que será usado para a quimioterapia.

{"tag":"table","value":{"heading":["<table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:100%\"> <tbody> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Idade</strong></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\"><strong>Dose*</strong></td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Tempo de infus&#xE3;o</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\">Pacientes adultos</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\">0,25 mg x 1</td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\">Infundir por 30 segundos</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\">Pacientes pedi&#xE1;tricos<br> (1 m&#xEA;s at&#xE9; 17 anos de idade)</br></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\">20 mcg/ kg<br> (m&#xE1;x. 1,5 mg) x 1</br></td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\">Infundir por 15 minutos</p> </td> </tr> </tbody> </table>"],"rows":[]}}

* Atenção para a diferença na unidade da dose pediátrica.

Náuseas e vômitos no pós-operatório

O cloridrato de palonosetrona deve ser infundido por via intravenosa ao longo de 10 segundos, imediatamente antes da indução da anestesia. A dose recomendada para adultos é de 0,075 mg.

Após a utilização, descarte em recipientes adequados os equipamentos que não podem ser reutilizados, a fim de evitar acidentes perfurocortantes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

{"tag":"hr","value":" <p>Voc&#xEA; n&#xE3;o precisar&#xE1; se preocupar em lembrar de usar este medicamento, pois o seu m&#xE9;dico saber&#xE1; identificar se ele deve ou n&#xE3;o ser administrado no seu caso.</p> <p><strong>Em caso de d&#xFA;vidas, procure orienta&#xE7;&#xE3;o do farmac&#xEA;utico ou de seu m&#xE9;dico, ou cirurgi&#xE3;o-dentista.</strong></p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Uso durante a gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O cloridrato de palonosetrona não é recomendado para uso durante a gravidez. Informe seu médico se você estiver grávida ou tiver intenção de engravidar.

Uso durante a amamentação

Não se sabe se o cloridrato de palonosetrona passa para o leite humano ou se pode causar algum efeito adverso no bebê que está sendo amamentando. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Efeitos sobre a habilidade de conduzir veículos e usar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, antes de realizar essas atividades, verifique quais são as suas reações após utilizar este medicamento.

Advertências do&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

{"tag":"hr","value":" <p>Informe ao seu m&#xE9;dico se voc&#xEA; tem ou teve alergia a outros medicamentos utilizados para prevenir n&#xE1;useas e v&#xF4;mitos.</p> <p>Informe ao seu m&#xE9;dico se voc&#xEA; tem ou teve qualquer problema no cora&#xE7;&#xE3;o ou alguma altera&#xE7;&#xE3;o nos batimentos card&#xED;acos.</p> <p>Informe ao seu m&#xE9;dico sobre todos os problemas m&#xE9;dicos que voc&#xEA; tem ou teve.</p> "}

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Os efeitos adversos mais comuns são: dor de cabeça, constipação (prisão de ventre), diarreia, tonturas, fadiga (cansaço), dor abdominal e insônia (dificuldade para dormir). Outros efeitos adversos podem ocorrer mais raramente. Para maiores informações sobre esses efeitos, fale com o seu médico.

Podem ocorrer reações alérgicas em pacientes que já são alérgicos a outros antieméticos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Qual a composição do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Cada mL de cloridrato de palonosetrona contém:

Cloridrato de palonosetrona* 0,05615 mg.

*Equivalente a 0,05 de palonosetrona.

Excipientes: manitol, ácido cítrico mono-hidratado, citrato de sódio, EDTA dissódico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado, água para injeção, nitrogênio.

Apresentação do&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

{"tag":"hr","value":" <p>Solu&#xE7;&#xE3;o injet&#xE1;vel de 0,05 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola com 5 mL (0,25 mg).</p> <p><strong>Uso intravenoso.</strong></p> <p><strong>Uso adulto e pedi&#xE1;trico acima de 1 m&#xEA;s de idade.</strong></p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma maior do que a recomendada?

Não existe antídoto conhecido para cloridrato de palonosetrona. A superdose deve ser tratada com terapia de suporte. Os principais sinais de superdose foram convulsões (ataques), engasgamento, palidez, cianose (arroxeamento da pele) e colapso (choque).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma com outros remédios?

O cloridrato de palonosetrona demonstrou um baixo potencial de interações medicamentosas clinicamente significativas.

Informe sempre seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, inclusive aqueles vendidos sem prescrição médica, durante o tratamento com esse produto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Qual a ação da substância do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma (Cloridrato de Palonosetrona)?

Resultados de Eficácia

Náuseas e Vômitos Induzidos por Quimioterapia

A eficácia de uma injeção em dose única de palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios induzidos por quimioterapia tanto moderada quanto altamente emetogênica foi estudada em três estudos clínicos Fase 3 e um estudo clínico Fase 2. Nesses estudos duplo-cegos, os índices de resposta completa (sem episódios eméticos e sem medicação de resgate) e outros parâmetros de eficácia foram avaliados durante, pelo menos, 120 horas após a administração da quimioterapia. A segurança e a eficácia da palonosetrona em cursos repetidos de quimioterapia também foram estudadas.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Dois estudos clínicos Fase 3 duplo-cegos envolvendo 1.132 pacientes compararam dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona ou com dose única IV de ondansetrona (estudo 1) ou com dolasetrona (estudo 2) administradas&nbsp;30 minutos antes de quimioterapia moderadamente emetogênica que incluía carboplatina, cisplatina ≤ 50 mg/m2, ciclofosfamida < 1.500 mg/m2, doxorrubicina > 25 mg/m2, epirrubicina, irinotecano e metotrexato > 250 mg/m2. Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente no estudo 1, e foram usados por apenas 4% a 6% dos pacientes no estudo 2. A maioria dos pacientes nesses estudos era mulheres (77%), brancos (65%) e sem quimioterapia anterior (54%). A idade média era de 55 anos.

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Um estudo Fase 2, duplo-cego e de doses variadas avaliou a eficácia da dose única IV de palonosetrona de 0,3 a 90 mcg/kg (equivalente a < 0,1 mg a 6 mg de dose fixa) em 161 pacientes adultos com câncer que nunca foram tratados com quimioterapia, e recebendo quimioterapia altamente emetogênica (cisplatina ≥ 70 mg/m2 ou ciclofosfamida > 1.100 mg/m2). Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente.

A análise de dados desse estudo indica que 0,25 mg é a menor dose eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos induzidos por quimioterapia altamente emetogênica.

Um estudo clínico, Fase 3, duplo-cego envolvendo 667 pacientes comparou dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona com dose única IV de ondansetrona (estudo 3) administrada 30 minutos antes da quimioterapia altamente emetogênica que incluiu cisplatina ≥ 60 mg/m2, ciclofosfamida > 1.500 mg/m2 e dacarbazina.

Corticosteroides foram co-administrados profilaticamente antes da quimioterapia em 67% dos pacientes.

Dos 667 pacientes, 51% eram mulheres, 60% brancos e 59% nunca haviam sido tratados com quimioterapia. A idade média era de 52 anos.

A atividade antiemética de Cloridrato De Palonosetrona foi avaliada durante a fase aguda (0-24 horas) (Tabela 1), fase tardia (24-120 horas) (Tabela 2) e fase total (0-120 horas) (Tabela 3) pós quimioterapia em estudos clínicos Fase 3.

Tabela 1: Prevenção de Náuseas e Vômitos Agudos (0-24 horas): Índices de Resposta Completa
a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato De Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos associados aos cursos iniciais e de repetição de quimioterapia contra câncer moderada a altamente emetogênico. No&nbsp;estudo 3, a eficácia foi maior quando corticosteroides profiláticos foram administrados concomitantemente. A superioridade clínica sobre outros antagonistas do receptor 5 HT3 não foi adequadamente demonstrada na fase aguda.

Tabela 2: Prevenção de Náuseas e Vômitos Tardios (24-120 horas): Índices de Resposta Completa
a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados a cursos iniciais e de repetição de quimioterapia moderadamente emetogênica.

Tabela 3: Prevenção de Náuseas e Vômitos Globais (0-120 horas): Índices de Resposta Completa


a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos durante todo o período de 120 horas (5 dias) após os cursos inicial e de repetição de quimioterapia contra o câncer&nbsp;moderadamente emetogênico.

Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, estratificado, duplo-cego, de grupo paralelo, fase 3 (Estudo 1), a palonosetrona foi comparada a placebo na prevenção de NVPO em 546 pacientes que se submeteram a cirurgia abdominal e ginecológica. Todos os pacientes receberam anestesia geral. O Estudo 1 foi pivotal e conduzido predominantemente nos Estados Unidos em um grupo de pacientes selecionados entre os eletivos para cirurgia ginecológica ou laparoscopia abdominal e a randomização foi estratificada para os seguintes fatores de risco: gênero, não fumante, histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento.

No Estudo 1, os pacientes foram randomizados para receber palonosetrona 0,025 mg, 0,050 mg ou 0,075 mg ou placebo, administrado por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia. A atividade antiemética da palonosetrona foi avaliada pelo período de 0 a 72 horas após a cirurgia.

Dos 138 pacientes tratados com 0,075 mg de palonosetrona no Estudo 1 e avaliados para eficácia, 96% eram mulheres, 66% tinham histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento, 85% eram não-fumantes. Na avaliação por etnia, 63% eram brancos, 20% eram negros, 15% eram hispânicos e 1% era asiático. A idade dos pacientes variou de 21 a 74 anos, com uma idade média de 37,9 anos. Três pacientes tinham mais de 65 anos de idade.

A medida da co-eficácia primária foi a Resposta Completa (RC) definida como nenhum episódio emético e não utilização de medicamentos de resgate em 0 a 24 horas e 24 a 72 horas após a cirurgia.

O desfecho da eficácia secundária inclui:
  • <li>Resposta Completa (RC) 0 a 48 e 0 a 72 horas;</li> <li>Controle Completo (CC) definido como RC e n&#xE3;o mais que uma n&#xE1;usea leve;</li> <li>Gravidade das n&#xE1;useas (nenhuma, leve, moderada e grave).</li>

A hipótese primária no Estudo 1 foi que pelo menos uma de três doses de palonosetrona fosse superior ao placebo.

Os resultados para Resposta Completa no Estudo 1 para 0,075 mg de palonosetrona versus placebo foram descritos na tabela seguinte:

Tabela 4: Prevenção das Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório; Resposta Completa (RC), Estudo 1, 0,075 mg de Palonosetrona versus Placebo
A dose de 0,075 mg de palonosetrona reduziu a gravidade das náuseas comparada com o placebo. A análise de outro desfecho secundário indicou que 0,075 mg de palonosetrona foi numericamente melhor
que o placebo, entretanto, a significância estatística não foi formalmente demonstrada.

Um estudo randomizado de fase 2, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo de variação de dose foi realizado para avaliar a palonosetrona intravenosa na prevenção de náuseas e vômitos no ósoperatório em cirurgia abdominal ou histerectomia vaginal. Cinco doses de palonosetrona IV (0,1 mcg/kg, 0,3 mcg/kg, 1,0 mcg/kg, 3,0 mcg/kg e 30 mcg/kg) foram avaliadas em um total de 381 pacientes com intenção de tratar. A medida da eficácia primária é a proporção de pacientes com resposta completa nas primeiras 24 horas após a recuperação da cirurgia. A menor dose efetiva foi de 1 mcg/kg de palonosetrona aproximadamente 0,075 mg) que teve uma taxa de resposta completa de 44% versus 19% para o placebo, p = 0,004. A dose de 1 mcg/kg de palonosetrona também reduziu significantemente a gravidade das náuseas versus placebo, p = 0,009.

Características Farmacológicas

Ações

O cloridrato de palonosetrona é um agente antiemético e antinauseante. É um antagonista seletivo do receptor subtipo 3 da serotonina (5-HT3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor.

Farmacologia Clínica

Propriedades Físicas e Químicas

O cloridrato de palonosetrona é um pó cristalino de branco a esbranquiçado. É facilmente solúvel em água, solúvel em propilenoglicol e ligeiramente solúvel em etanol e 2-propanol.

Quimicamente, o cloridrato de palonosetrona é: cloridrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- 2,3,3a,4,5,6-hexaidro-1-oxo-1Hbenz[de] isoquinolina. A fórmula empírica é C19H24N2O•HCl, com um
peso molecular de 332,87. O cloridrato de palonosetrona existe como um isômero único.

Farmacodinâmica

A palonosetrona é um antagonista seletivo do receptor 5-HT3 (serotonina subtipo 3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor e pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores. A palonosetrona difere dos outros setrons de primeira geração existentes no mercado por apresentar uma alta afinidade de ligação ao receptor e prolongamento importante da meia-vida plasmática.

A quimioterapia para tratamento do câncer está associada a uma elevada incidência de náuseas e vômitos, particularmente quando são utilizados determinados agentes, como a cisplatina. Os receptores 5-HT3
estão localizados nos terminais nervosos do vago na periferia e centralmente na zona do gatilho de quimiorreceptor da área postrema. Acredita-se que os agentes quimioterápicos produzam náuseas e vômitos por meio da liberação de serotonina das células enterocromafins do intestino delgado, e que a serotonina liberada então ativaria os receptores 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito.

As náuseas e vômitos no pós-operatório são influenciados por múltiplos fatores relacionados ao paciente, a cirurgia e a anestesia. São desencadeados pela liberação de 5-HT3 em uma cascata de eventos neuronais envolvendo o sistema nervoso central e o trato gastrintestinal. O receptor 5-HT3 demonstrou participar seletivamente na resposta emética.

Os efeitos da palonosetrona sobre a pressão arterial, a frequência cardíaca e os parâmetros eletrocardiográficos, inclusive QTc, foram comparáveis aos da ondansetrona e da dolasetrona em estudos clínicos para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ). Nos estudos clínicos para náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) os efeitos da palonosetrona sobre o intervalo QTc não foram diferentes do placebo.

Em estudos não-clínicos, a palonosetrona possui a habilidade de bloquear canais de íons envolvidos na despolarização e repolarização ventricular e de prolongar a duração do potencial de ação.

O efeito da palonosetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico duplo cego, randomizado, paralelo, controlado por placebo e positivo (moxifloxacino) em homens e mulheres adultos. O objetivo
foi avaliar os efeitos no eletrocardiograma (ECG) da administração IV de palonosetrona em doses únicas de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg em 221 indivíduos sadios. O estudo demonstrou que não há efeito em
qualquer intervalo do ECG incluindo a duração do intervalo QTc (repolarização cardíaca) em doses de até 2,25 mg.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de palonosetrona em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer, um declínio inicial nas concentrações plasmáticas é seguido por uma lenta eliminação do corpo. A
concentração plasmática máxima (Cmáx) média e a área da curva de concentração-tempo (AUC) são geralmente proporcionais à dose na faixa de doses de 0,3 a 90 mcg/kg em indivíduos saudáveis e em
pacientes com câncer. Após dose intravenosa (IV) única de palonosetrona de 3 mcg/kg (ou 0,21 mg/70 kg) em seis pacientes com câncer, estimou-se que a concentração plasmática máxima média (±DP) era de 5,6 ± 5,5 ng/mL e a AUC média era de 35,8 ± 20,9 ng·h/mL.

Após dose intravenosa de palonosetrona em pacientes que passaram por cirurgia (abdominal ou histerectomia vaginal), as características farmacocinéticas da palonosetrona foram similares a aquelas
observadas em pacientes com câncer.

Distribuição

A palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente 8,3 ± 2,5 L/kg.

Aproximadamente 62% da palonosetrona estão ligados a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A palonosetrona é eliminada por várias vias com aproximadamente 50% metabolizados para formar dois metabólitos principais: N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada um desses metabólitos tem menos de 1% da atividade de antagonista do receptor 5-HT3 da palonosetrona.

Estudos de metabolismo in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em menor grau, a CYP3A e a CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo da palonosetrona. Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos clínicos&nbsp;não são significativamente diferentes entre os metabolizadores fracos e intensos de substratos da CYP2D6.

Eliminação

Depois de uma dose intravenosa única de 10 mcg/kg [C14]-palonosetrona, aproximadamente 80% da dose foram recuperados nas primeiras 144 horas na urina, com palonosetrona representando aproximadamente 40% da dose administrada. Em indivíduos saudáveis, a depuração corpórea total de palonosetrona foi de 160 ± 35 mL/h/kg, e a depuração renal foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. A meia-vida de
eliminação terminal média é de aproximadamente 40 horas.

Toxicologia Pré-Clinica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona de 10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi
tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de cerca de 150 a 289 vezes a exposição humana (AUC = 29,8 ng·h/mL) na dose intravenosa recomendada de 0,25 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague-Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e de 15, 45 e&nbsp;90 mg/kg/dia,&nbsp; respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de 137 e 308 vezes a exposição humana na dose recomendada. O tratamento com palonosetrona produziu incidências aumentadas de feocromocitoma benigna adrenal e feocromocitoma benigna e maligna associadas, incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma e carcinoma de células de ilhota pancreática e adenoma hipofisário em ratos machos. Nas ratas, produziu adenoma e carcinoma hepatocelular e incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma&nbsp;e carcinoma de células C de tireoide.

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de mutação anterógrada com células de ovário de hamster chinês (CHO/HGPRT), no teste de síntese não-programada de DNA (UDS) em hepatócito ex vivo ou no teste de micronúcleo de camundongo. Foi, contudo, positivo para efeitos clastogênicos no teste de aberração cromossômica em célula de ovário de hamster chinês (CHO).

Foi constatado que a palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia (aproximadamente 1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada com base em área de superfície corporal) não apresenta nenhum efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Como devo armazenar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Conservar em sua embalagem original em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O cloridrato de palonosetrona é uma solução estéril, transparente, incolor, que não produz febre e é apropriada para administração intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

MS - 1.5537.0041

Farm. Resp.:
Dra. Jarsonita Alves Serafim
CRF-SP n° 51.512

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd
Plot nº 457,458 - Matoda 382 210
Dist. Ahmedabad – Índia


Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01
Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46



SAC:
0800 723 9777

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

0,05mg/mL, caixa com 20 frascos-ampolas com 5mL de solução de uso intravenoso

Princípio ativo
:
Cloridrato De Palonosetrona
Classe Terapêutica
:
Antieméticos E Antinauseantes, Antagonistas Da Serotonina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)
Categoria
:
Náuseas
Especialidade
:
Oncologia

Bula do medicamento

Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma, para o que é indicado e para o que serve?

O cloridrato de palonosetrona é utilizado em adultos para prevenir náuseas e vômitos que podem acontecer:

  • <li>Logo ap&#xF3;s receber certos medicamentos anticancer&#xED;genos (fase aguda);</li> <li>Ap&#xF3;s receber certos medicamentos anticancer&#xED;genos (fase tardia);</li> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s a recupera&#xE7;&#xE3;o da anestesia em cirurgias.</li>

Náuseas e vômitos podem ocorrer a qualquer momento da quimioterapia. Para muitos pacientes que recebem quimioterapia moderadamente emetogênica, uma única dose intravenosa de cloridrato de palonosetrona pode prevenir náuseas e vômitos na fase aguda (mesmo dia da quimioterapia) e na fase tardia (2 a 5 dias após a quimioterapia), sendo também eficaz na fase aguda seguida de uma terapia altamente emetogênica.

O cloridrato de palonosetrona é utilizado em crianças, a partir de 1 mês até os 17 anos de idade, na prevenção de náuseas e vômitos que podem acontecer logo após elas receberem certos medicamentos anticancerígenos (quimioterapia).

Como o&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma funciona?

{"tag":"hr","value":" <h3>O cloridrato de palonosetrona &#xE9; um medicamento antiem&#xE9;tico usado em adultos para ajudar na preven&#xE7;&#xE3;o de n&#xE1;useas e v&#xF4;mitos que podem ocorrer:</h3> <ul> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s o uso de medicamentos anticancer&#xED;genos (quimioterapia);</li> <li>Logo ap&#xF3;s ou ap&#xF3;s a recupera&#xE7;&#xE3;o da anestesia em cirurgias.</li> </ul> <p>O objetivo da terapia antiem&#xE9;tica &#xE9; prevenir as n&#xE1;useas e os v&#xF4;mitos antes que ocorram.</p> "}

Quais as contraindicações do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas alérgicas ao cloridrato de palonosetrona ou a qualquer componente deste medicamento.

Como usar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

O cloridrato de palonosetrona é administrado por via intravenosa, o que deve ser realizado somente por profissionais especializados nessa área.

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia

Recomenda-se que este medicamento seja administrado em dose única, aproximadamente 30 minutos antes do início da quimioterapia, e no mesmo acesso de infusão que será usado para a quimioterapia.

{"tag":"table","value":{"heading":["<table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:100%\"> <tbody> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Idade</strong></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\"><strong>Dose*</strong></td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Tempo de infus&#xE3;o</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\">Pacientes adultos</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\">0,25 mg x 1</td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\">Infundir por 30 segundos</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:408px\"> <p style=\"text-align:center\">Pacientes pedi&#xE1;tricos<br> (1 m&#xEA;s at&#xE9; 17 anos de idade)</br></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:406px\">20 mcg/ kg<br> (m&#xE1;x. 1,5 mg) x 1</br></td> <td style=\"width:407px\"> <p style=\"text-align:center\">Infundir por 15 minutos</p> </td> </tr> </tbody> </table>"],"rows":[]}}

* Atenção para a diferença na unidade da dose pediátrica.

Náuseas e vômitos no pós-operatório

O cloridrato de palonosetrona deve ser infundido por via intravenosa ao longo de 10 segundos, imediatamente antes da indução da anestesia. A dose recomendada para adultos é de 0,075 mg.

Após a utilização, descarte em recipientes adequados os equipamentos que não podem ser reutilizados, a fim de evitar acidentes perfurocortantes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

{"tag":"hr","value":" <p>Voc&#xEA; n&#xE3;o precisar&#xE1; se preocupar em lembrar de usar este medicamento, pois o seu m&#xE9;dico saber&#xE1; identificar se ele deve ou n&#xE3;o ser administrado no seu caso.</p> <p><strong>Em caso de d&#xFA;vidas, procure orienta&#xE7;&#xE3;o do farmac&#xEA;utico ou de seu m&#xE9;dico, ou cirurgi&#xE3;o-dentista.</strong></p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Uso durante a gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O cloridrato de palonosetrona não é recomendado para uso durante a gravidez. Informe seu médico se você estiver grávida ou tiver intenção de engravidar.

Uso durante a amamentação

Não se sabe se o cloridrato de palonosetrona passa para o leite humano ou se pode causar algum efeito adverso no bebê que está sendo amamentando. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Efeitos sobre a habilidade de conduzir veículos e usar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, antes de realizar essas atividades, verifique quais são as suas reações após utilizar este medicamento.

Advertências do&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

{"tag":"hr","value":" <p>Informe ao seu m&#xE9;dico se voc&#xEA; tem ou teve alergia a outros medicamentos utilizados para prevenir n&#xE1;useas e v&#xF4;mitos.</p> <p>Informe ao seu m&#xE9;dico se voc&#xEA; tem ou teve qualquer problema no cora&#xE7;&#xE3;o ou alguma altera&#xE7;&#xE3;o nos batimentos card&#xED;acos.</p> <p>Informe ao seu m&#xE9;dico sobre todos os problemas m&#xE9;dicos que voc&#xEA; tem ou teve.</p> "}

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Os efeitos adversos mais comuns são: dor de cabeça, constipação (prisão de ventre), diarreia, tonturas, fadiga (cansaço), dor abdominal e insônia (dificuldade para dormir). Outros efeitos adversos podem ocorrer mais raramente. Para maiores informações sobre esses efeitos, fale com o seu médico.

Podem ocorrer reações alérgicas em pacientes que já são alérgicos a outros antieméticos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Qual a composição do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Cada mL de cloridrato de palonosetrona contém:

Cloridrato de palonosetrona* 0,05615 mg.

*Equivalente a 0,05 de palonosetrona.

Excipientes: manitol, ácido cítrico mono-hidratado, citrato de sódio, EDTA dissódico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado, água para injeção, nitrogênio.

Apresentação do&nbsp;Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

{"tag":"hr","value":" <p>Solu&#xE7;&#xE3;o injet&#xE1;vel de 0,05 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola com 5 mL (0,25 mg).</p> <p><strong>Uso intravenoso.</strong></p> <p><strong>Uso adulto e pedi&#xE1;trico acima de 1 m&#xEA;s de idade.</strong></p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma maior do que a recomendada?

Não existe antídoto conhecido para cloridrato de palonosetrona. A superdose deve ser tratada com terapia de suporte. Os principais sinais de superdose foram convulsões (ataques), engasgamento, palidez, cianose (arroxeamento da pele) e colapso (choque).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma com outros remédios?

O cloridrato de palonosetrona demonstrou um baixo potencial de interações medicamentosas clinicamente significativas.

Informe sempre seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, inclusive aqueles vendidos sem prescrição médica, durante o tratamento com esse produto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Qual a ação da substância do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma (Cloridrato de Palonosetrona)?

Resultados de Eficácia

Náuseas e Vômitos Induzidos por Quimioterapia

A eficácia de uma injeção em dose única de palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios induzidos por quimioterapia tanto moderada quanto altamente emetogênica foi estudada em três estudos clínicos Fase 3 e um estudo clínico Fase 2. Nesses estudos duplo-cegos, os índices de resposta completa (sem episódios eméticos e sem medicação de resgate) e outros parâmetros de eficácia foram avaliados durante, pelo menos, 120 horas após a administração da quimioterapia. A segurança e a eficácia da palonosetrona em cursos repetidos de quimioterapia também foram estudadas.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Dois estudos clínicos Fase 3 duplo-cegos envolvendo 1.132 pacientes compararam dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona ou com dose única IV de ondansetrona (estudo 1) ou com dolasetrona (estudo 2) administradas&nbsp;30 minutos antes de quimioterapia moderadamente emetogênica que incluía carboplatina, cisplatina ≤ 50 mg/m2, ciclofosfamida < 1.500 mg/m2, doxorrubicina > 25 mg/m2, epirrubicina, irinotecano e metotrexato > 250 mg/m2. Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente no estudo 1, e foram usados por apenas 4% a 6% dos pacientes no estudo 2. A maioria dos pacientes nesses estudos era mulheres (77%), brancos (65%) e sem quimioterapia anterior (54%). A idade média era de 55 anos.

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Um estudo Fase 2, duplo-cego e de doses variadas avaliou a eficácia da dose única IV de palonosetrona de 0,3 a 90 mcg/kg (equivalente a < 0,1 mg a 6 mg de dose fixa) em 161 pacientes adultos com câncer que nunca foram tratados com quimioterapia, e recebendo quimioterapia altamente emetogênica (cisplatina ≥ 70 mg/m2 ou ciclofosfamida > 1.100 mg/m2). Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente.

A análise de dados desse estudo indica que 0,25 mg é a menor dose eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos induzidos por quimioterapia altamente emetogênica.

Um estudo clínico, Fase 3, duplo-cego envolvendo 667 pacientes comparou dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona com dose única IV de ondansetrona (estudo 3) administrada 30 minutos antes da quimioterapia altamente emetogênica que incluiu cisplatina ≥ 60 mg/m2, ciclofosfamida > 1.500 mg/m2 e dacarbazina.

Corticosteroides foram co-administrados profilaticamente antes da quimioterapia em 67% dos pacientes.

Dos 667 pacientes, 51% eram mulheres, 60% brancos e 59% nunca haviam sido tratados com quimioterapia. A idade média era de 52 anos.

A atividade antiemética de Cloridrato De Palonosetrona foi avaliada durante a fase aguda (0-24 horas) (Tabela 1), fase tardia (24-120 horas) (Tabela 2) e fase total (0-120 horas) (Tabela 3) pós quimioterapia em estudos clínicos Fase 3.

Tabela 1: Prevenção de Náuseas e Vômitos Agudos (0-24 horas): Índices de Resposta Completa
a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato De Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos associados aos cursos iniciais e de repetição de quimioterapia contra câncer moderada a altamente emetogênico. No&nbsp;estudo 3, a eficácia foi maior quando corticosteroides profiláticos foram administrados concomitantemente. A superioridade clínica sobre outros antagonistas do receptor 5 HT3 não foi adequadamente demonstrada na fase aguda.

Tabela 2: Prevenção de Náuseas e Vômitos Tardios (24-120 horas): Índices de Resposta Completa
a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados a cursos iniciais e de repetição de quimioterapia moderadamente emetogênica.

Tabela 3: Prevenção de Náuseas e Vômitos Globais (0-120 horas): Índices de Resposta Completa


a Corte de intenção de tratamento.
b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.


Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos durante todo o período de 120 horas (5 dias) após os cursos inicial e de repetição de quimioterapia contra o câncer&nbsp;moderadamente emetogênico.

Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, estratificado, duplo-cego, de grupo paralelo, fase 3 (Estudo 1), a palonosetrona foi comparada a placebo na prevenção de NVPO em 546 pacientes que se submeteram a cirurgia abdominal e ginecológica. Todos os pacientes receberam anestesia geral. O Estudo 1 foi pivotal e conduzido predominantemente nos Estados Unidos em um grupo de pacientes selecionados entre os eletivos para cirurgia ginecológica ou laparoscopia abdominal e a randomização foi estratificada para os seguintes fatores de risco: gênero, não fumante, histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento.

No Estudo 1, os pacientes foram randomizados para receber palonosetrona 0,025 mg, 0,050 mg ou 0,075 mg ou placebo, administrado por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia. A atividade antiemética da palonosetrona foi avaliada pelo período de 0 a 72 horas após a cirurgia.

Dos 138 pacientes tratados com 0,075 mg de palonosetrona no Estudo 1 e avaliados para eficácia, 96% eram mulheres, 66% tinham histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento, 85% eram não-fumantes. Na avaliação por etnia, 63% eram brancos, 20% eram negros, 15% eram hispânicos e 1% era asiático. A idade dos pacientes variou de 21 a 74 anos, com uma idade média de 37,9 anos. Três pacientes tinham mais de 65 anos de idade.

A medida da co-eficácia primária foi a Resposta Completa (RC) definida como nenhum episódio emético e não utilização de medicamentos de resgate em 0 a 24 horas e 24 a 72 horas após a cirurgia.

O desfecho da eficácia secundária inclui:
  • <li>Resposta Completa (RC) 0 a 48 e 0 a 72 horas;</li> <li>Controle Completo (CC) definido como RC e n&#xE3;o mais que uma n&#xE1;usea leve;</li> <li>Gravidade das n&#xE1;useas (nenhuma, leve, moderada e grave).</li>

A hipótese primária no Estudo 1 foi que pelo menos uma de três doses de palonosetrona fosse superior ao placebo.

Os resultados para Resposta Completa no Estudo 1 para 0,075 mg de palonosetrona versus placebo foram descritos na tabela seguinte:

Tabela 4: Prevenção das Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório; Resposta Completa (RC), Estudo 1, 0,075 mg de Palonosetrona versus Placebo
A dose de 0,075 mg de palonosetrona reduziu a gravidade das náuseas comparada com o placebo. A análise de outro desfecho secundário indicou que 0,075 mg de palonosetrona foi numericamente melhor
que o placebo, entretanto, a significância estatística não foi formalmente demonstrada.

Um estudo randomizado de fase 2, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo de variação de dose foi realizado para avaliar a palonosetrona intravenosa na prevenção de náuseas e vômitos no ósoperatório em cirurgia abdominal ou histerectomia vaginal. Cinco doses de palonosetrona IV (0,1 mcg/kg, 0,3 mcg/kg, 1,0 mcg/kg, 3,0 mcg/kg e 30 mcg/kg) foram avaliadas em um total de 381 pacientes com intenção de tratar. A medida da eficácia primária é a proporção de pacientes com resposta completa nas primeiras 24 horas após a recuperação da cirurgia. A menor dose efetiva foi de 1 mcg/kg de palonosetrona aproximadamente 0,075 mg) que teve uma taxa de resposta completa de 44% versus 19% para o placebo, p = 0,004. A dose de 1 mcg/kg de palonosetrona também reduziu significantemente a gravidade das náuseas versus placebo, p = 0,009.

Características Farmacológicas

Ações

O cloridrato de palonosetrona é um agente antiemético e antinauseante. É um antagonista seletivo do receptor subtipo 3 da serotonina (5-HT3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor.

Farmacologia Clínica

Propriedades Físicas e Químicas

O cloridrato de palonosetrona é um pó cristalino de branco a esbranquiçado. É facilmente solúvel em água, solúvel em propilenoglicol e ligeiramente solúvel em etanol e 2-propanol.

Quimicamente, o cloridrato de palonosetrona é: cloridrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- 2,3,3a,4,5,6-hexaidro-1-oxo-1Hbenz[de] isoquinolina. A fórmula empírica é C19H24N2O•HCl, com um
peso molecular de 332,87. O cloridrato de palonosetrona existe como um isômero único.

Farmacodinâmica

A palonosetrona é um antagonista seletivo do receptor 5-HT3 (serotonina subtipo 3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor e pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores. A palonosetrona difere dos outros setrons de primeira geração existentes no mercado por apresentar uma alta afinidade de ligação ao receptor e prolongamento importante da meia-vida plasmática.

A quimioterapia para tratamento do câncer está associada a uma elevada incidência de náuseas e vômitos, particularmente quando são utilizados determinados agentes, como a cisplatina. Os receptores 5-HT3
estão localizados nos terminais nervosos do vago na periferia e centralmente na zona do gatilho de quimiorreceptor da área postrema. Acredita-se que os agentes quimioterápicos produzam náuseas e vômitos por meio da liberação de serotonina das células enterocromafins do intestino delgado, e que a serotonina liberada então ativaria os receptores 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito.

As náuseas e vômitos no pós-operatório são influenciados por múltiplos fatores relacionados ao paciente, a cirurgia e a anestesia. São desencadeados pela liberação de 5-HT3 em uma cascata de eventos neuronais envolvendo o sistema nervoso central e o trato gastrintestinal. O receptor 5-HT3 demonstrou participar seletivamente na resposta emética.

Os efeitos da palonosetrona sobre a pressão arterial, a frequência cardíaca e os parâmetros eletrocardiográficos, inclusive QTc, foram comparáveis aos da ondansetrona e da dolasetrona em estudos clínicos para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ). Nos estudos clínicos para náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) os efeitos da palonosetrona sobre o intervalo QTc não foram diferentes do placebo.

Em estudos não-clínicos, a palonosetrona possui a habilidade de bloquear canais de íons envolvidos na despolarização e repolarização ventricular e de prolongar a duração do potencial de ação.

O efeito da palonosetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico duplo cego, randomizado, paralelo, controlado por placebo e positivo (moxifloxacino) em homens e mulheres adultos. O objetivo
foi avaliar os efeitos no eletrocardiograma (ECG) da administração IV de palonosetrona em doses únicas de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg em 221 indivíduos sadios. O estudo demonstrou que não há efeito em
qualquer intervalo do ECG incluindo a duração do intervalo QTc (repolarização cardíaca) em doses de até 2,25 mg.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de palonosetrona em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer, um declínio inicial nas concentrações plasmáticas é seguido por uma lenta eliminação do corpo. A
concentração plasmática máxima (Cmáx) média e a área da curva de concentração-tempo (AUC) são geralmente proporcionais à dose na faixa de doses de 0,3 a 90 mcg/kg em indivíduos saudáveis e em
pacientes com câncer. Após dose intravenosa (IV) única de palonosetrona de 3 mcg/kg (ou 0,21 mg/70 kg) em seis pacientes com câncer, estimou-se que a concentração plasmática máxima média (±DP) era de 5,6 ± 5,5 ng/mL e a AUC média era de 35,8 ± 20,9 ng·h/mL.

Após dose intravenosa de palonosetrona em pacientes que passaram por cirurgia (abdominal ou histerectomia vaginal), as características farmacocinéticas da palonosetrona foram similares a aquelas
observadas em pacientes com câncer.

Distribuição

A palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente 8,3 ± 2,5 L/kg.

Aproximadamente 62% da palonosetrona estão ligados a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A palonosetrona é eliminada por várias vias com aproximadamente 50% metabolizados para formar dois metabólitos principais: N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada um desses metabólitos tem menos de 1% da atividade de antagonista do receptor 5-HT3 da palonosetrona.

Estudos de metabolismo in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em menor grau, a CYP3A e a CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo da palonosetrona. Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos clínicos&nbsp;não são significativamente diferentes entre os metabolizadores fracos e intensos de substratos da CYP2D6.

Eliminação

Depois de uma dose intravenosa única de 10 mcg/kg [C14]-palonosetrona, aproximadamente 80% da dose foram recuperados nas primeiras 144 horas na urina, com palonosetrona representando aproximadamente 40% da dose administrada. Em indivíduos saudáveis, a depuração corpórea total de palonosetrona foi de 160 ± 35 mL/h/kg, e a depuração renal foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. A meia-vida de
eliminação terminal média é de aproximadamente 40 horas.

Toxicologia Pré-Clinica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona de 10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi
tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de cerca de 150 a 289 vezes a exposição humana (AUC = 29,8 ng·h/mL) na dose intravenosa recomendada de 0,25 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague-Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e de 15, 45 e&nbsp;90 mg/kg/dia,&nbsp; respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de 137 e 308 vezes a exposição humana na dose recomendada. O tratamento com palonosetrona produziu incidências aumentadas de feocromocitoma benigna adrenal e feocromocitoma benigna e maligna associadas, incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma e carcinoma de células de ilhota pancreática e adenoma hipofisário em ratos machos. Nas ratas, produziu adenoma e carcinoma hepatocelular e incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma&nbsp;e carcinoma de células C de tireoide.

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de mutação anterógrada com células de ovário de hamster chinês (CHO/HGPRT), no teste de síntese não-programada de DNA (UDS) em hepatócito ex vivo ou no teste de micronúcleo de camundongo. Foi, contudo, positivo para efeitos clastogênicos no teste de aberração cromossômica em célula de ovário de hamster chinês (CHO).

Foi constatado que a palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia (aproximadamente 1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada com base em área de superfície corporal) não apresenta nenhum efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Como devo armazenar o Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma?

Conservar em sua embalagem original em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O cloridrato de palonosetrona é uma solução estéril, transparente, incolor, que não produz febre e é apropriada para administração intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

MS - 1.5537.0041

Farm. Resp.:
Dra. Jarsonita Alves Serafim
CRF-SP n° 51.512

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd
Plot nº 457,458 - Matoda 382 210
Dist. Ahmedabad – Índia


Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01
Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46



SAC:
0800 723 9777

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Fabricante: Accord Farma

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