Actelion Uptravi

0.2mg, caixa com 140 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

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Comprimidos 800mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


1mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


0.6mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

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Comprimidos 800mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


1.6mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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Prazo de validade: 3 anos.

Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


1.4mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Prazo de validade: 3 anos.

Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta claro, com “6” gravado num dos lados.

Comprimidos 800mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor verde, com “8” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.000mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor laranja, com “10” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta escuro, com “12” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela escura, com “14” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor castanha, com “16” gravado num dos lados.

0.8mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


1.2mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Prazo de validade: 3 anos.

Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta claro, com “6” gravado num dos lados.

Comprimidos 800mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor verde, com “8” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.000mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor laranja, com “10” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta escuro, com “12” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela escura, com “14” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor castanha, com “16” gravado num dos lados.

0.2mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

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Comprimidos 800mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


0.4mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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Prazo de validade: 3 anos.

Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

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Comprimidos 800mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


1,2mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Prazo de validade: 3 anos.

Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta claro, com “6” gravado num dos lados.

Comprimidos 800mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


1,4mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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Prazo de validade: 3 anos.

Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta claro, com “6” gravado num dos lados.

Comprimidos 800mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Comprimidos 1.400mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


1,6mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao </p>"}

0,4mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Prazo de validade: 3 anos.

Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta claro, com “6” gravado num dos lados.

Comprimidos 800mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor verde, com “8” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.000mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor laranja, com “10” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta escuro, com “12” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela escura, com “14” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor castanha, com “16” gravado num dos lados.

0,2mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Prazo de validade: 3 anos.

Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta claro, com “6” gravado num dos lados.

Comprimidos 800mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor verde, com “8” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.000mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor laranja, com “10” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta escuro, com “12” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela escura, com “14” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor castanha, com “16” gravado num dos lados.

0,8mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c" target="_blank">AVC</a>) nos &#xFA;ltimos 3 meses.</li> <li>Defeitos valvulares cong&#xE9;nitos ou adquiridos com disfun&#xE7;&#xF5;es clinicamente relevantes da fun&#xE7;&#xE3;o mioc&#xE1;rdica n&#xE3;o relacionadas com hipertens&#xE3;o pulmonar.</li> <li>Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.&#xBA; gemfibrozil).</li>

Como usar o Uptravi?

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Titula&#xE7;&#xE3;o individualizada da dose</h3> <p>Para cada doente, a dose deve ser titulada at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada).</p> <p>A dose inicial recomendada &#xE9; de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose &#xE9; aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No in&#xED;cio do tratamento e em cada passo da titula&#xE7;&#xE3;o ascendente, recomenda se tomar a primeira dose &#xE0; noite. Durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose, podem ocorrer algumas rea&#xE7;&#xF5;es adversas (tais como cefaleias, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/diarreia/c\" target=\"_blank\">diarreia</a>, <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/nauseas/c\" target=\"_blank\">n&#xE1;useas</a> e v&#xF3;mitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi. Geralmente s&#xE3;o transit&#xF3;rias ou de f&#xE1;cil controlo com tratamento sintom&#xE1;tico. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o n&#xED;vel de dose anterior.</p> <p>Nos doentes em que a titula&#xE7;&#xE3;o ascendente foi limitada por outras raz&#xF5;es que n&#xE3;o as rea&#xE7;&#xF5;es adversas refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titula&#xE7;&#xE3;o ascendente at&#xE9; &#xE0; dose m&#xE1;xima individual tolerada, at&#xE9; uma dose m&#xE1;xima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.</p> <h3>Dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada</h3> <p>A dose m&#xE1;xima tolerada atingida durante a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser mantida. Se a terap&#xEA;utica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintom&#xE1;tico e/ ou uma redu&#xE7;&#xE3;o da dose para o n&#xED;vel de dose inferior.</p> <h3>Interrup&#xE7;&#xF5;es e suspens&#xF5;es</h3> <p>Se o doente falhar uma dose, deve tom&#xE1;-la assim que poss&#xED;vel. A dose esquecida n&#xE3;o deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a pr&#xF3;xima dose.</p> <p>Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titula&#xE7;&#xE3;o ascendente.</p> <p>Existe experi&#xEA;ncia limitada com a suspens&#xE3;o abrupta de Uptravi em doentes com HAP. N&#xE3;o h&#xE1; evid&#xEA;ncia de rebound agudo. Contudo, se a decis&#xE3;o de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto &#xE9; introduzida uma terap&#xEA;utica alternativa.</p> <h3>Idosos (&#x2265; 65 anos)</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes idosos. Existe experi&#xEA;ncia cl&#xED;nica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precau&#xE7;&#xE3;o nesta popula&#xE7;&#xE3;o.</p> <h3>Compromisso hep&#xE1;tico</h3> <p>Uptravi n&#xE3;o deve ser administrado em doentes com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C). Em doentes com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia de rea&#xE7;&#xF5;es adversas, refletindo o modo de a&#xE7;&#xE3;o do Uptravi, que n&#xE3;o podem ser toleradas ou controladas medicamente. N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A).</p> <h3>Compromisso renal</h3> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;rio qualquer ajuste posol&#xF3;gico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.</p> <p>N&#xE3;o &#xE9; necess&#xE1;ria qualquer altera&#xE7;&#xE3;o da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtra&#xE7;&#xE3;o glomerular estimada [eTFG] &lt; 30ml/min/1,73m<sup>2</sup>); a titula&#xE7;&#xE3;o da dose deve ser realizada com precau&#xE7;&#xE3;o nestes doentes.</p> <h3>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica (&lt; 18 anos)</h3> <p>A seguran&#xE7;a e efic&#xE1;cia de Uptravi em crian&#xE7;as com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade n&#xE3;o foram ainda estabelecidas. N&#xE3;o existem dados dispon&#xED;veis. A administra&#xE7;&#xE3;o do Uptravi na popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica n&#xE3;o &#xE9; recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, mas a relev&#xE2;ncia cl&#xED;nica destes resultados &#xE9; desconhecida.</p> "}

Quais cuidados devo ter ao usar o Uptravi?

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uptravi?

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com&nbsp;Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento&nbsp;Uptravi.

População Especial

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B.&nbsp;Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m2), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a amamentação.

Qual a composição do Uptravi?

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas de selexipag.

Apresentação do&nbsp;Uptravi

{"tag":"hr","value":" <h3>Comprimido revestido por pel&#xED;cula</h3> <p>Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou&amp;nbsp;1.600 microgramas comprimidos revestidos por pel&#xED;cula.</p> "}

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Uptravi maior do que a recomendada?

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200 microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito provavelmente é ineficaz.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Uptravi com outros remédios?

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp.&nbsp;O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Qual a ação da substância do Uptravi (Selexipague)?

Características Farmacológicas

{"tag":"hr","value":" <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <p><strong>Grupo farmacoterap&#xEA;utico:</strong> Agentes antitromb&#xF3;ticos, inibidores da agrega&#xE7;&#xE3;o plaquet&#xE1;ria excluindo heparina; C&#xF3;digo ATC; B01AC27.</p> <h4>Mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus an&#xE1;logos. Selexipague &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual &#xE9; aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo s&#xE3;o agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP <em>versus</em> outros recetores de prostan&#xF3;ides (EP1&#x2013;EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP &#xE9; importante porque estes recetores provocam a contra&#xE7;&#xE3;o no trato gastrointestinal e nos vasos sangu&#xED;neos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 &#xE9; importante porque estes recetores medeiam efeitos <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\" target=\"_blank\">imunossupressores</a>.</p> <p>A estimula&#xE7;&#xE3;o do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva &#xE0; vasodilata&#xE7;&#xE3;o, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibr&#xF3;ticos. Selexipague previne a remodelagem card&#xED;aca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redu&#xE7;&#xE3;o proporcional nas press&#xF5;es pulmonar e perif&#xE9;rica, indicando que a vasodilata&#xE7;&#xE3;o perif&#xE9;rica reflete a efic&#xE1;cia farmacodin&#xE2;mica pulmonar. Selexipague n&#xE3;o causa dessensibiliza&#xE7;&#xE3;o do recetor IP <em>in vitro</em> nem taquifilaxia num modelo de rato.</p> <h4>Efeitos farmacodin&#xE2;micos</h4> <h5>Eletrofisiologia card&#xED;aca:</h5> <p>Num estudo completo do QT em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, doses m&#xFA;ltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia n&#xE3;o demonstraram qualquer efeito na repolariza&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalo QTc) nem na condu&#xE7;&#xE3;o card&#xED;aca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca (o aumento da frequ&#xEA;ncia card&#xED;aca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6&#x2013;7 bpm ap&#xF3;s 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9&#x2013;10 bpm ap&#xF3;s o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).</p> <h5>Fatores de coagula&#xE7;&#xE3;o:</h5> <p>Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redu&#xE7;&#xE3;o dos n&#xED;veis plasm&#xE1;ticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.</p> <h5>Hemodin&#xE2;mica pulmonar:</h5> <p>Um estudo cl&#xED;nico em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as vari&#xE1;veis hemodin&#xE2;micas ap&#xF3;s 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II&#x2013;III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague at&#xE9; &#xE0; dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia at&#xE9; 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redu&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia estatisticamente significativa da resist&#xEA;ncia vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confian&#xE7;a (IC) de 95%: -44,7%;<br> -12,2%; p = 0,0045) e um aumento do &#xED;ndice card&#xED;aco (efeito de tratamento m&#xE9;dio) de 0,48 L/min/m<sup>2</sup> (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).</br></p> <h4>Efic&#xE1;cia e seguran&#xE7;a cl&#xED;nicas</h4> <h5>Efic&#xE1;cia em doentes com HAP:</h5> <p>O efeito do selexipag na progress&#xE3;o de HAP foi demonstrado num estudo multic&#xEA;ntrico, a longo prazo (exposi&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintom&#xE1;tica (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada (200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia).</p> <p>O objetivo prim&#xE1;rio do estudo foi o tempo at&#xE9; &#xE0; ocorr&#xEA;ncia do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP; ou progress&#xE3;o da HAP resultando na necessidade de transplante de pulm&#xE3;o ou septostomia auricular com bal&#xE3;o; ou in&#xED;cio de tratamento com prostan&#xF3;ides parent&#xE9;ricos ou terap&#xEA;utica cr&#xF3;nica com oxig&#xE9;nio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o na dist&#xE2;ncia percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no in&#xED;cio do estudo) confirmado por uma diminui&#xE7;&#xE3;o no TM6M desde o in&#xED;cio do estudo (&#x2265; 15%) e a necessidade de terap&#xEA;utica espec&#xED;fica adicional para a HAP.</p> <p>Todos os eventos foram confirmados por um comit&#xE9; de avalia&#xE7;&#xE3;o independente, ocultado &#xE0; aloca&#xE7;&#xE3;o do tratamento.</p> <p>A idade m&#xE9;dia foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indiv&#xED;duos</p> <p>Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham &#x2265; 65 anos e 1,1% tinham &#x2265; 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no in&#xED;cio do estudo.</p> <p>HAP idiop&#xE1;tica ou heredit&#xE1;ria foi a etiologia mais frequente na popula&#xE7;&#xE3;o do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doen&#xE7;as do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia cong&#xE9;nita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).</p> <p>No in&#xED;cio do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose est&#xE1;vel de uma terap&#xEA;utica espec&#xED;fica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).</p> <p>A dura&#xE7;&#xE3;o mediana geral do tratamento em dupla oculta&#xE7;&#xE3;o foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manuten&#xE7;&#xE3;o na ordem de 200&#x2013;400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600&#x2013;1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200&#x2013;1.600 microgramas.</p> <p>O tratamento com Selexipague 200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redu&#xE7;&#xE3;o de 40% (raz&#xE3;o de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral &lt; 0,0001) na ocorr&#xEA;ncia de eventos de morbilidade ou mortalidade at&#xE9; 7 dias ap&#xF3;s a toma da &#xFA;ltima dose comparativamente ao placebo. O efeito ben&#xE9;fico do Selexipague foi principalmente devido a uma redu&#xE7;&#xE3;o das hospitaliza&#xE7;&#xF5;es devidas a HAP e uma redu&#xE7;&#xE3;o de outros eventos relacionados com o agravamento da doen&#xE7;a.</p> <p><strong>Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da180e24d26002c9d8f31/original_Selexipague-3-Consulta-Remedios.PNG?1549640064\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Tabela 1: Resumo dos eventos</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5c5da406e24d26002c9d8f3b/original_Selexipague-4-Consulta-Remedios.png?1549640709\" style=\"width:100%\"><strong>IC:</strong> intervalo de confian&#xE7;a.<br> <strong>EOT:</strong> fim do tratamento.<br> <strong>HR:</strong> raz&#xE3;o de risco.<br> <strong>I.V.:</strong> intravenoso.<br> <strong>HAP:</strong> hipertens&#xE3;o arterial pulmonar.<br> <strong>S.C.:</strong> subcut&#xE2;neo.</br></br></br></br></br></img></p> <p><sup>(a)</sup> % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 &#xD7; (1 &#x2013; estimativa Kaplan Meier); raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste <em>log-rank</em> unilateral n&#xE3;o estratificado.<br> <sup>(b)</sup> % de doentes com um evento como parte do objetivo prim&#xE1;rio at&#xE9; EOT + 7 dias; raz&#xE3;o de risco estimada com base no m&#xE9;todo de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.<br> <sup>(c)</sup> Inclui &#x2018;Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular&#x2019; (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).<br> <sup>(d)</sup> % de doentes com um evento at&#xE9; EOT + 7 dias ou at&#xE9; ao fim do estudo; raz&#xE3;o de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral n&#xE3;o estratificado.</br></br></br></p> <p>O aumento num&#xE9;rico de mortes at&#xE9; ao fim do tratamento + 7 dias mas n&#xE3;o at&#xE9; ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modela&#xE7;&#xE3;o matem&#xE1;tica, mostrando que o desequil&#xED;brio nas mortes &#xE9; consistente com a suposi&#xE7;&#xE3;o de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redu&#xE7;&#xE3;o de eventos n&#xE3;o fatais.</p> <p>O efeito observado do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio<em> versus </em>placebo foi consistente ao longo da dose de manuten&#xE7;&#xE3;o individualizada, como demonstrado pela raz&#xE3;o de risco para as tr&#xEA;s categorias predefinidas (0,60 para 200&#x2013;400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600&#x2013;1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200&#x2013;1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).</p> <p>A efic&#xE1;cia do Selexipague no objetivo prim&#xE1;rio foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem &#xE9;tnica, etiologia, regi&#xE3;o geogr&#xE1;fica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associa&#xE7;&#xE3;o com um ARE ou um inibidor da PDE&#x2013;5 ou em tripla associa&#xE7;&#xE3;o com ambos um ARE e um inibidor da PDE&#x2013;5.</p> <p>O tempo at&#xE9; &#xE0; morte relacionada com HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP foi avaliado como um objetivo secund&#xE1;rio. O risco da ocorr&#xEA;ncia de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log&#x2013;rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao M&#xEA;s 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redu&#xE7;&#xE3;o do risco absoluto de 12,4%.</p> <p>O n&#xFA;mero de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devido a HAP at&#xE9; ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitaliza&#xE7;&#xE3;o devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste <em>log&#x2013;rank</em> unilateral = 0,04).</p> <p>O n&#xFA;mero total de mortes por todas as causas at&#xE9; o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O n&#xFA;mero de mortes devido a HAP at&#xE9; ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.</p> <h5>Objetivos sintom&#xE1;ticos:</h5> <p>A capacidade para o exerc&#xED;cio foi avaliada como objetivo secund&#xE1;rio. Os valores medianos no TM6M no in&#xED;cio do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h ap&#xF3;s a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento espec&#xED;fico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).</p> <p>A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o question&#xE1;rio CAMPHOR (<em>Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review</em>). N&#xE3;o se observou um efeito significativo de tratamento desde o in&#xED;cio do estudo at&#xE9; &#xE0; Semana 26.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica</h4> <p>A Ag&#xEA;ncia Europeia do Medicamento deferiu a obriga&#xE7;&#xE3;o de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da popula&#xE7;&#xE3;o pedi&#xE1;trica para o tratamento da hipertens&#xE3;o pulmonar.</p> <h3>Propriedades farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de dose &#xFA;nica como de doses m&#xFA;ltiplas, foi proporcional &#xE0; dose at&#xE9; uma dose &#xFA;nica de 800 microgramas e doses m&#xFA;ltiplas at&#xE9; 1.800 microgramas duas vezes por dia. Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas, as condi&#xE7;&#xF5;es de estado estacion&#xE1;rio do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. N&#xE3;o ocorreu acumula&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o de doses m&#xFA;ltiplas.</p> <p>Em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis, a variabilidade interindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o (&#xE1;rea sob a curva relativa a um intervalo posol&#xF3;gico) no estado estacion&#xE1;rio ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.</p> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio em doentes com HAP e em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi semelhante. A farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP n&#xE3;o foi influenciada pela gravidade da doen&#xE7;a e n&#xE3;o se alterou com o tempo.</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; rapidamente absorvido e &#xE9; hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-digestivo/figado/c\" target=\"_blank\">f&#xED;gado</a>.</p> <p>As concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas m&#xE1;ximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo s&#xE3;o alcan&#xE7;adas em cerca de 1&#x2013;3 horas e 3&#x2013;4 horas, respetivamente, ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o oral.</p> <p>A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos &#xE9; aproximadamente 49%. Isto &#xE9;, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas do metabolito ativo s&#xE3;o semelhantes ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o da mesma dose por via oral e por via intravenosa.</p> <p>Na presen&#xE7;a de alimentos, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague ap&#xF3;s dose &#xFA;nica de 400 microgramas aumentou em 10% nos indiv&#xED;duos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indiv&#xED;duos Japoneses, enquanto a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indiv&#xED;duos Caucasianos) e em 12% (indiv&#xED;duos Japoneses). Mais indiv&#xED;duos relataram acontecimentos adversos ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o em jejum do que ap&#xF3;s ingest&#xE3;o de alimentos.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida &#xE0;s prote&#xED;nas plasm&#xE1;ticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extens&#xE3;o &#xE0; albumina e &#xE0; alfa1-glicoprote&#xED;na &#xE1;cida). O volume de distribui&#xE7;&#xE3;o do Selexipague no estado estacion&#xE1;rio &#xE9; de 11,7 L.</p> <h4>Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; hidrolisado no seu metabolito ativo no f&#xED;gado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extens&#xE3;o menor pelo CYP3A4 leva &#xE0; forma&#xE7;&#xE3;o de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 est&#xE3;o envolvidas na glucoronida&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo. &#xC0; exce&#xE7;&#xE3;o do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis como em doentes com HAP, ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o oral, a exposi&#xE7;&#xE3;o no estado estacion&#xE1;rio ao metabolito ativo &#xE9; de aproximadamente 3 a 4 vezes superior &#xE0; do composto de origem.</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Selexipague &#xE9; eliminado predominantemente atrav&#xE9;s de metabolismo com uma semivida m&#xE9;dia de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de 0,8&#x2013;2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2&#x2013;13,5 horas. A depura&#xE7;&#xE3;o corporal total do Selexipague &#xE9; 17,9 L/h. A excre&#xE7;&#xE3;o em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis foi completa 5 dias ap&#xF3;s a administra&#xE7;&#xE3;o e ocorreu primariamente atrav&#xE9;s das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% atrav&#xE9;s da urina.</p> <h4>Popula&#xE7;&#xF5;es especiais</h4> <p>N&#xE3;o se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem &#xE9;tnica, idade ou peso corporal na farmacocin&#xE9;tica do Selexipague e do seu metabolito ativo em indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis ou doentes com HAP.</p> <h4>Compromisso renal</h4> <p>A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica m&#xE1;xima e &#xE1;rea sob a curva de concentra&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG &lt; 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p> <h4>Compromisso hep&#xE1;tico</h4> <p>Em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro (<em>Child-Pugh</em> classe A) ou moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em compara&#xE7;&#xE3;o com indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico ligeiro e duplicou em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado.</p> <p>Apenas dois indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) foram tratados com Selexipague. A exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indiv&#xED;duos foi semelhante &#xE0; observada em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B).</p> <p>Com base em modelos e simula&#xE7;&#xF5;es de um estudo em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico, prev&#xEA;-se que, no estado estacion&#xE1;rio, a exposi&#xE7;&#xE3;o ao Selexipague em indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico moderado (<em>Child-Pugh</em> classe B), ap&#xF3;s regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis sob Selexipague com um regime posol&#xF3;gico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prev&#xEA;-se que a exposi&#xE7;&#xE3;o ao metabolito ativo no estado estacion&#xE1;rio seja semelhante &#xE0; de indiv&#xED;duos saud&#xE1;veis com um regime de duas vezes por dia.</p> <p>Indiv&#xED;duos com compromisso hep&#xE1;tico grave (<em>Child-Pugh</em> classe C) demonstraram uma exposi&#xE7;&#xE3;o prevista semelhante no estado estacion&#xE1;rio &#xE0; de ind&#xED;viduos com compromisso hep&#xE1;tico moderado com regime posol&#xF3;gico de uma vez por dia.</p> <h3>Dados de seguran&#xE7;a pr&#xE9;-cl&#xED;nica</h3> <p>Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminui&#xE7;&#xE3;o da press&#xE3;o arterial resultante de efeitos farmacol&#xF3;gicos exagerados induziu sinais cl&#xED;nicos transit&#xF3;rios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em c&#xE3;es adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula &#xF3;ssea foram identificados como os principais &#xF3;rg&#xE3;os-alvo ap&#xF3;s tratamento com Selexipague. Em c&#xE3;es juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifis&#xE1;rio femural e/ou tibial. O n&#xED;vel de efeito-adverso n&#xE3;o-observado n&#xE3;o foi estabelecido. Em c&#xE3;es juvenis observou-se esporadicamente invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de seguran&#xE7;a adaptadas para a pot&#xEA;ncia do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total) &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica em humanos. Este resultado n&#xE3;o ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido &#xE0; sensibilidade esp&#xE9;cie-espec&#xED;fica dos c&#xE3;es para desenvolver invagina&#xE7;&#xE3;o intestinal, este resultado n&#xE3;o &#xE9; considerado relevante para os humanos adultos.</p> <p>O aumento da ossifica&#xE7;&#xE3;o e as altera&#xE7;&#xF5;es resultantes na medula &#xF3;ssea deveram-se &#xE0; ativa&#xE7;&#xE3;o dos recetores EP4 em c&#xE3;es. Como os recetores humanos EP4 n&#xE3;o s&#xE3;o ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito &#xE9; esp&#xE9;cie-espec&#xED;fico e, por isso, n&#xE3;o relevante para os humanos.</p> <p>Selexipague e o seu metabolito ativo n&#xE3;o s&#xE3;o genot&#xF3;xicos com base na evid&#xEA;ncia global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de dura&#xE7;&#xE3;o, Selexipague provocou um aumento da incid&#xEA;ncia de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de c&#xE9;lulas de Leydig em ratos. Os mecanismos s&#xE3;o espec&#xED;ficos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina ap&#xF3;s 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilata&#xE7;&#xE3;o ao longo da vida e altera&#xE7;&#xF5;es subsequentes na hemodin&#xE2;mica ocular. Resultados histopatol&#xF3;gicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposi&#xE7;&#xF5;es consideradas excessivas em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o humana m&#xE1;xima, indicando pouca relev&#xE2;ncia para os humanos.</p> <p>Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulat&#xF3;rio, resultando num maior n&#xFA;mero de dias at&#xE9; &#xE0; copula&#xE7;&#xE3;o, em exposi&#xE7;&#xF5;es 173 vezes superiores &#xE0;s exposi&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas (com base nas exposi&#xE7;&#xF5;es totais), sendo o n&#xED;vel de efeito-n&#xE3;o-observado 30 vezes superior &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica. Caso contr&#xE1;rio, os par&#xE2;metros de fertilidade n&#xE3;o foram afetados.</p> <p>Selexipague n&#xE3;o foi teratog&#xE9;nico em ratos e coelhos (margens de exposi&#xE7;&#xE3;o 13 vezes superiores &#xE0; exposi&#xE7;&#xE3;o terap&#xEA;utica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposi&#xE7;&#xE3;o total). As margens de seguran&#xE7;a para potenciais efeitos na reprodu&#xE7;&#xE3;o relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposi&#xE7;&#xE3;o livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferen&#xE7;as na pot&#xEA;ncia dos recetores. No estudo de desenvolvimento pr&#xE9; e p&#xF3;s-natal em ratos, Selexipague n&#xE3;o induziu quaisquer efeitos na fun&#xE7;&#xE3;o materna e capacidade reprodutiva das crias.</p> "}

Como devo armazenar o Uptravi?

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

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Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha, com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

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Comprimidos 800mg

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Comprimidos 1.000mg

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Comprimidos 1.200mg

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Comprimidos 1.400mg

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Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica


0,6mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Princípio ativo
:
Selexipague
Classe Terapêutica
:
Produtos para Hipertensão Arterial Pulmonar Agonistas da Prostaciclina
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Categoria
:
Anti-Hipertensivo
Especialidade
:
Cardiologia

Bula do medicamento

Uptravi, para o que é indicado e para o que serve?

Uptravi é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

Quais as contraindicações do Uptravi?

  • <li>Hipersensibilidade &#xE0; subst&#xE2;ncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.</li> <li>Doen&#xE7;a coron&#xE1;ria grave ou <a href="https://consultaremedios.com.br/b/angina-instavel" target="_blank"/><a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-cardiovascular-circulacao/angina/c" target="_blank">angina</a> inst&#xE1;vel.</li> <li>Enfarte do mioc&#xE1;rdio nos &#xFA;ltimos 6 meses.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/insuficiencia-cardiaca/" rel="noopener" target="_blank">Insufici&#xEA;ncia card&#xED;aca</a> descompensada, caso n&#xE3;o esteja sob supervis&#xE3;o cl&#xED;nica estreita.</li> <li>Arritmias graves.</li> <li>Eventos cerebrovasculares (ex.&#xBA;: acidente isqu&#xE9;mico transit&#xF3;rio, <a href="https://consultar