Biogen Spinraza

2,4mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 5mL de solução de uso intratectal (embalagem hospitalar)

Princípio ativo
:
Nusinersena
Classe Terapêutica
:
Todos Os Outros Produtos Para O Sistema Nervoso Central
Requer Receita
:
Sim, necessita de Receita
Tipo de prescrição
:
Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)
Categoria
:
Outros
Especialidade
:
Fisioterapia

Bula do medicamento

Spinraza, para o que é indicado e para o que serve?

Spinraza® (nusinersena) é indicado para o tratamento de pacientes com Atrofia Muscular Espinhal (AME) com deleção ou mutação no gene SMN1 localizado no cromossomo 5q.

Quais as contraindicações do Spinraza?

Spinraza® (nusinersena) é contraindicado para pacientes que tenham alergia à nusinersena ou a qualquer outro componente de sua fórmula.

Se você tiver dúvidas, fale com seu médico ou enfermeiro, antes de você ou seu filho receber Spinraza® (nusinersena).

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que podem vir a engravidar durante o tratamento sem aconselhamento médico ou pelo cirurgiãodentista.

Como usar o Spinraza?

A duração do seu tratamento ou do seu filho com Spinraza® (nusinersena) será informada pelo seu médico. Não interrompa o tratamento com Spinraza® (nusinersena), a não ser que o seu médico indique.

Se você ou o seu filho não puderem receber Spinraza® (nusinersena) conforme planejado, fale com o seu médico para assegurar que Spinraza® (nusinersena) possa ser administrado o mais rapidamente possível.

O tratamento deve ser realizado por profissional da saúde com experiência em punção lombar.

Spinraza® (nusinersena) é indicado para uso intratecal por punção lombar.

Dose

A dose recomendada é de 12 mg (5 mL) por administração. Inicie o tratamento com Spinraza® (nusinersena) o mais cedo possível após o diagnóstico com 4 doses de carga. As três primeiras doses de carga devem ser administradas em intervalos de 14 dias, ou seja, nos dias 0, 14 e 28. A quarta dose de carga deve ser administrada 30 dias após a terceira dose, ou seja, no dia 63. Em seguida, uma dose de manutenção deve ser administrada uma vez a cada 4 meses.

Duração do tratamento

Estão disponíveis informações limitadas sobre a longa duração da eficácia e segurança do Spinraza® (nusinersena) após 3 anos de início do tratamento de Atrofia Muscular Espinhal (AME). A necessidade de continuação da terapia dever ser revisada regularmente e considerada de forma individual, dependendo das condições clínicas do paciente e da resposta ao tratamento.

Esquecimento da Dose

Se uma dose de carga for adiada ou esquecida, Spinraza® (nusinersena) deve ser administrado o mais rapidamente possível, respeitando o intervalo de pelo menos 14 dias entre as doses. Em seguida, deve-se continuar a freqência de dose prescrita. Na fase de manutenção, se uma dose planejada for adiada ou esquecida, Spinraza® (nusinersena) deve ser administrado o mais rapidamente possível e, em seguida, deve-se continuar a frequência de dose prescrita.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como o Spinraza funciona?

Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença genética, causada pela ausência de uma determinada proteína SMN (chamada de sobrevivência do neurônio motor, ou SNM), resultando na degeneração das células nervosas motoras na coluna vertebral, levando a fraqueza dos músculos nos ombros, quadril, coxas e parte superior das costas (membros superiores e inferiores). Há também um enfraquecimento dos músculos envolvidos na respiração e deglutição.

Spinraza® (nusinersena) atua na produção da proteína SMN que a pessoa com AME precisa. Isso reduz a perda das células nervosas motoras, melhorando a força e o tônus muscular.

Spinraza® (nusinersena) pode ser administrado em crianças, adolescentes ou adultos.

Quais cuidados devo ter ao usar o Spinraza?

Existe um risco de efeitos adversos após Spinraza® (nusinersena) ser administrado pelo procedimento de punção lombar. Isto pode incluir dores de cabeça (cefaleia), vômitos e dores nas costas. Também pode haver dificuldades para administrar o medicamento por este método em pacientes muito jovens e aqueles que possuem escoliose (espinha curvada e torcida).

Outros produtos que pertencem ao mesmo grupo do medicamento Spinraza® (nusinersena) demonstraram afetar as células do sangue que ajudam na coagulação. Antes de você ou seu filho receberem Spinraza® (nusinersena) o médico poderá optar por fazer um exame de sangue para checar se a coagulação do seu sangue ou de seu filho é apropriada. Isto pode não ser necessário sempre que você ou seu filho receberem Spinraza® (nusinersena).

Outros produtos do mesmo grupo de medicamentos do Spinraza® (nusinersena) demonstraram afetar os rins. Antes que você ou o seu filho recebam Spinraza® (nusinersena), o seu médico poderá optar por fazer um teste de urina para verificar se os rins estão funcionando normalmente. Isso pode não ser necessário sempre que você ou seu filho receberem Spinraza® (nusinersena).

Gravidez, amamentação e fertilidade

Não há experiência do uso de Spinraza® (nusinersena) em mulheres grávidas. Se você estiver grávida ou amamentando, ou houver suspeita de gravidez ou se estiver planejando engravidar, consulte seu médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar durante o tratamento sem aconselhamento médico ou pelo cirurgião-dentista.

Pacientes AME com os fenótipos clínicos Tipo 0 e Tipo IV

Pacientes com diagnóstico de Atrofia Muscular Espinhal (AME) com os fenótipos clínicos Tipo 0 e Tipo IV não foram incluídos no programa de desenvolvimento de estudos clínicos envolvendo o medicamento Spinraza® (nusinersena). Com isso, a decisão pelo tratamento deve ser baseada na avaliação individualizada feita por um especialista, com base nos benefícios esperados para os perfis fenotípicos destes pacientes AME (Tipo 0 e Tipo IV), balanceado com os potenciais riscos do tratamento com Spinraza® (nusinersena).

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas

Não é esperado que este medicamento tenha qualquer efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Adultos

Existem dados limitados de Spinraza® (nusinersena) em pessoas com mais de 18 anos de idade.

Idosos

Não há estudos de Spinraza® (nusinersena) em pessoas com mais de 65 anos de idade.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Spinraza?

Como todos os medicamentos, Spinraza® (nusinersena) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas tenham tais reações. Entre em contato com o seu médico ou enfermeiro se perceber qualquer reação adversa. Isto inclui quaisquer efeitos não mencionados nesta bula. Não tente tratá-los sozinho.

Reações adversas à punção lombar

Reações adversas à punção lombar podem ocorrer enquanto Spinraza® (nusinersena) estiver sendo administrado ou logo após sua administração. A maior parte destas reações foram reportadas dentro de 72 horas após o procedimento de administração do medicamento.

Reação adversa muito comum (ocorre em mais de 1 em 10 dos pacientes)

  • <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/dor-nas-costas/" rel="noopener" target="_blank">Dor nas costas</a>.</li> <li>Dor de cabe&#xE7;a.</li> <li>V&#xF4;mito.</li>

Reações adversas observadas após aprovação

  • <li>Infec&#xE7;&#xF5;es graves associadas a pun&#xE7;&#xE3;o lombar, tais como <a href="https://consultaremedios.com.br/infectologia/meningite/c" target="_blank">meningite</a>.</li> <li><a href="https://minutosaudavel.com.br/o-que-e-hidrocefalia-de-bebes-idosos-tratamento-tem-cura/" rel="noopener" target="_blank">Hidrocefalia</a> (ac&#xFA;mulo de excesso de fluido ao redor do c&#xE9;rebro).</li> <li>Meningite ass&#xE9;ptica (meningite que n&#xE3;o &#xE9; causada por uma infec&#xE7;&#xE3;o).</li> <li>Hipersensibilidade (rea&#xE7;&#xE3;o al&#xE9;rgica que pode incluir incha&#xE7;o do seu rosto, l&#xE1;bios e l&#xED;ngua, erup&#xE7;&#xE3;o cut&#xE2;nea ou coceira).</li>

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que eu devo fazer quando esquecer de usar o Spinraza?

Se você ou o seu filho não puderem receber Spinraza® (nusinersena) conforme planejado, fale com o seu médico para garantir que Spinraza® (nusinersena) possa ser administrado o mais rapidamente possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico, ou cirurgião-dentista.

Qual a composição do Spinraza?

Cada 1,0 mL de solução injetável contém:

Nusinersena 2,4 mg.

Excipientes: fosfato de sódio monobásico di-hidratado; fosfato de sódio dibásico; cloreto de sódio; cloreto de potássio; cloreto de cálcio di-hidratado; cloreto de magnésio hexaidratado, hidróxido de sódio; ácido clorídrico e água para injetáveis.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Spinraza maior do que a recomendada?

Não há experiência prévia de superdosagem com Spinraza® (nusinersena).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Spinraza com outros remédios?

Informe o seu médico se a pessoa a ser tratada está utilizando outros medicamentos, incluindo medicamentos com ou sem prescrição médica, vitaminas e suplementos naturais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Qual a ação da substância do Spinraza (Nusinersena)?

Resultados de Eficácia

{"tag":"hr","value":" <p>A efic&#xE1;cia de Nusinersena foi demonstrada em cinco estudos cl&#xED;nicos em pacientes sintom&#xE1;ticos (estudos cl&#xED;nicos ENDEAR [CS3B], CS3A, CHERISH [CS4], CS2 e CS12), incluindo pacientes com idade entre 30 dias a 15 anos no momento da primeira dose, e um ensaio cl&#xED;nico com pacientes pr&#xE9;-sintom&#xE1;ticos (estudo cl&#xED;nico NURTURE [CS5]), em idade entre 3 dias a 42 dias no momento da primeira dose. Os resultados de efic&#xE1;cia destes estudos cl&#xED;nicos demonstraram que o tratamento com Nusinersena proporciona benef&#xED;cios relacionados aos fen&#xF3;tipos cl&#xED;nicos da doen&#xE7;a, bem como suporte ao tratamento, logo ap&#xF3;s o diagn&#xF3;stico gen&#xE9;tico da doen&#xE7;a.</p> <h3>Escalas e testes de avalia&#xE7;&#xE3;o da fun&#xE7;&#xE3;o motora utilizadas nos estudos cl&#xED;nicos:</h3> <table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:100%\"> <tbody> <tr> <td style=\"width:447px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Exame Neurol&#xF3;gico <a href=\"https://consultaremedios.com.br/infantil/c\" target=\"_blank\">Infantil</a> de Hammersmith (HINE) Se&#xE7;&#xE3;o 2</strong></p> </td> <td style=\"width:779px\"> <p style=\"text-align:center\">Medida de marcos motores atrav&#xE9;s de 8 categorias (controle da cabe&#xE7;a, sentar, agarrar e capacidade de chutar na posi&#xE7;&#xE3;o supina, rolar, rastejar ou engatinhar, ficar de p&#xE9; e andar), com 3 a 5 itens de avalia&#xE7;&#xE3;o para cada categoria, com grau de dificuldade progressivo dentro de categoria analisada</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:447px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Marcos Motores da Organiza&#xE7;&#xE3;o Mundial da Sa&#xFA;de (OMS)</strong></p> </td> <td style=\"width:779px\"> <p style=\"text-align:center\">Um conjunto de 6 categorias motoras principais (sentar sem apoio, ficar de p&#xE9; com suporte ou independente, rastejar ou engatinhar com o apoio sobre m&#xE3;os e joelhos, andar com suporte ou independente) que se espera atingir normalmente aos 24 meses de idade em crian&#xE7;as saud&#xE1;veis</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:447px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Teste em Beb&#xEA;s para Doen&#xE7;as Neuromusculares, estabelecido pelo Hospital Infantil da Filad&#xE9;lfia (CHOP INTEND)</strong></p> </td> <td style=\"width:779px\"> <p style=\"text-align:center\">Uma avalia&#xE7;&#xE3;o das fun&#xE7;&#xF5;es motoras, com pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de 64 pontos, atrav&#xE9;s da avalia&#xE7;&#xE3;o do pesco&#xE7;o, tronco, membros superiores e inferiores (for&#xE7;a proximal e distal) em 14 itens com est&#xED;mulos e 2 itens observacionais, projetados para avaliar a for&#xE7;a e fun&#xE7;&#xE3;o muscular em beb&#xEA;s com AME (Atrofia Muscular Espinhal)</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:447px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Escala Motora Funcional de Hammersmith - Vers&#xE3;o Expandida (HFMSE)</strong></p> </td> <td style=\"width:779px\"> <p style=\"text-align:center\">Uma medida para avaliar a fun&#xE7;&#xE3;o motora em crian&#xE7;as com deambula&#xE7;&#xE3;o limitada, composta por 33 atividades pontuadas que fornecem informa&#xE7;&#xF5;es objetivas sobre a progress&#xE3;o da capacidade cl&#xED;nica e motora</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:447px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Ergometria de Membros Superiores (MMS)</strong></p> </td> <td style=\"width:779px\"> <p style=\"text-align:center\">Projetado para avaliar a fun&#xE7;&#xE3;o do membro superior em pacientes n&#xE3;o ambulatoriais, constitu&#xED;do por 9 itens de desempenho dos movimentos dos membros superiores, refletindo as atividades da vida di&#xE1;ria. Pontua&#xE7;&#xF5;es mais altas indicam maiores habilidades funcionais</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:447px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Ergometria de Membro Superior Revisto (MMSR)</strong></p> </td> <td style=\"width:779px\"> <p style=\"text-align:center\">Projetado para avaliar a fun&#xE7;&#xE3;o do membro superior em pacientes com AME, constitu&#xED;do de 20 itens, atingindo uma pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de 37</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:447px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Teste de Caminhada dos Seis Minutos (TCM-6)</strong></p> </td> <td style=\"width:779px\"> <p style=\"text-align:center\">Uma avalia&#xE7;&#xE3;o da dist&#xE2;ncia que um indiv&#xED;duo pode caminhar, o mais r&#xE1;pido poss&#xED;vel, durante seis minutos (a velocidade &#xE9; determinada pelo indiv&#xED;duo submetido ao teste)</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:447px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Potencial de A&#xE7;&#xE3;o Muscular Composto (PAMC)</strong></p> </td> <td style=\"width:779px\"> <p style=\"text-align:center\">Uma medida eletrofisiol&#xF3;gica para avaliar o neur&#xF4;nio motor, utilizada para acompanhar a progress&#xE3;o das doen&#xE7;as neuromusculares, tais como AME (Atrofia Muscular Espinhal)</p> </td> </tr> </tbody> </table> <h3>Pacientes Sintom&#xE1;ticos</h3> <h4>AME infantil (Tipo I)</h4> <p>O estudo cl&#xED;nico ENDEAR (CS3B) foi um estudo de fase 3, controlado, randomizado, duplamente cego, realizado em 121 crian&#xE7;as sintom&#xE1;ticas, com &#x2264;7 meses de idade, diagnosticadas com o fen&#xF3;tipo cl&#xED;nico de AME (in&#xED;cio dos sinais e sintomas antes dos 6 meses de idade) do Tipo 1. Os pacientes foram randomizados 2:1 para o grupo tratado com Nusinersena ou grupo controle simulado, com um per&#xED;odo de tratamento variando de 6 a 442 dias (mediana de 258 dias). A idade mediana de in&#xED;cio dos sinais e sintomas cl&#xED;nicos da AME (Atrofia Muscular Espinhal) foi de 6,5 semanas (intervalo de 2 &#x2013; 18 semanas) e 8 semanas (intervalo de 1 &#x2013; 20 semanas) para os paciente tratados com Nusinersena versus os pacientes do grupo controle simulado, respectivamente, tendo 99% dos pacientes participantes do estudo ENDEAR com 2 c&#xF3;pias do gene SMN2.</p> <p>Na an&#xE1;lise inicial a pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia total basal dos marcos motores foi de 1,37 (intervalo 0 &#x2013; 6), a mediana obtida atrav&#xE9;s da escala motora funcional CHOP INTEND foi de 28 pontos (intervalo 8 &#x2013; 50,5) e as medianas das amplitudes obtidas pelo teste do PAMC foram 0,20 (intervalo 0,00 &#x2013; 0,87) e 0,30 (intervalo 0,00 &#x2013; 1,50) para o nervo ulnar e nervos peroneais, respectivamente. A mediana de idade em que os pacientes receberam a sua primeira dose de tratamento foi de 164,5 dias (intervalo 52 &#x2013; 242) para os pacientes tratados com Nusinersena e 205 dias (intervalo 30 &#x2013; 262) para os pacientes do grupo controle simulado.</p> <p>As caracter&#xED;sticas basais foram bastante semelhantes entre os pacientes tratados com Nusinersena e os pacientes do grupo controle simulado, exceto no fato de que no in&#xED;cio do tratamento com Nusinersena, os pacientes apresentaram uma porcentagem mais elevada de respira&#xE7;&#xE3;o paradoxal (89% vs. 66%), <a href=\"https://consultaremedios.com.br/aparelho-respiratorio/pneumonia/c\" target=\"_blank\">pneumonia</a> ou sintomas&amp;nbsp;respirat&#xF3;rios (35% vs. 22%), dificuldades de degluti&#xE7;&#xE3;o ou alimenta&#xE7;&#xE3;o (51% vs. 29%) e necessidades de suporte respirat&#xF3;rio (26% vs. 15%), do que os pacientes do grupo controle simulado.</p> <p>Uma an&#xE1;lise interina foi realizada com base em pacientes que atingiram seis meses do estudo cl&#xED;nico. O desfecho prim&#xE1;rio (objetivo prim&#xE1;rio) avaliado na an&#xE1;lise interina foi &#xE0; propor&#xE7;&#xE3;o de resposta dos pacientes que atingiram um n&#xED;vel pr&#xE9;-definido de melhora nos est&#xE1;gios motores de acordo com a Se&#xE7;&#xE3;o 2 do Exame Neurol&#xF3;gico Infantil de Hammersmith (HINE). Uma resposta ao tratamento (pacientes respondedores de marcos motores) foi definida como qualquer paciente que atingiu um aumento de pelo menos 2 pontos [ou pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de 4] na habilidade de chutar, ou pelo menos o aumento de 1 ponto nos marcos motores: controle de cabe&#xE7;a, rolar, sentar, rastejar ou engatinhar, ficar de p&#xE9; ou andar. Para ser classificado como um respondedor, os pacientes precisavam exibir melhoria em mais categorias de marcos motores do que piora. Dos 78 pacientes eleg&#xED;veis para a an&#xE1;lise interina, uma propor&#xE7;&#xE3;o maior de pacientes no grupo tratado com Nusinersena [41%] foram considerados respondedores de marcos motores quando comparados ao grupo controle simulado (0%), p &lt;0,0001.</p> <p>Na an&#xE1;lise final, o tempo de morte ou ventila&#xE7;&#xE3;o permanente (&#x2265; 16 horas de ventila&#xE7;&#xE3;o/dia continuamente por &gt; 21 dias na aus&#xEA;ncia de evento revers&#xED;vel agudo ou traqueostomia) foi avaliado como o desfecho prim&#xE1;rio (objetivo prim&#xE1;rio). Foram observados resultados estatisticamente significativos com rela&#xE7;&#xE3;o a sobrevida livre de eventos e sobrevida global, nos pacientes que foram considerados respondedores de marcos motores e na porcentagem de pacientes com melhora de pelo menos 4 pontos em rela&#xE7;&#xE3;o a pontua&#xE7;&#xE3;o basal obtida pela escala CHOP INTEND em pacientes tratados com Nusinersena em compara&#xE7;&#xE3;o com os pacientes do grupo de controle simulado (Tabela 1).</p> <p>Na an&#xE1;lise segundo Inten&#xE7;&#xE3;o de Tratamento (ITT = <em>Intention to Treatment</em>), foi observada uma redu&#xE7;&#xE3;o de 47% do risco de morte ou ventila&#xE7;&#xE3;o permanente na popula&#xE7;&#xE3;o analisada (p = 0,0046). A mediana de morte ou ventila&#xE7;&#xE3;o permanente n&#xE3;o foi atingida no grupo de pacientes tratados com Nusinersena, e foi de 22,6 semanas no grupo controle simulado. Observou-se tamb&#xE9;m uma redu&#xE7;&#xE3;o estatisticamente significativa de 62,8% no risco de morte (p = 0,0041) nos pacientes do grupo tratado com Nusinersena em compara&#xE7;&#xE3;o ao grupo controle simulado (Figura 1).</p> <p>Com rela&#xE7;&#xE3;o aos resultados de efic&#xE1;cia na an&#xE1;lise final, 51% dos pacientes tratados com Nusinersena obtiveram a defini&#xE7;&#xE3;o de respondedores de marcos motores em compara&#xE7;&#xE3;o com 0% no grupo controle simulado (p&lt;0,0001). A propor&#xE7;&#xE3;o de pacientes respondedores de marcos motores aumentou ao longo do tempo no grupo tratado com Nusinersena, aumento de 41% dos respondedores de marcos motores aos 6 meses (em compara&#xE7;&#xE3;o com 5% no grupo controle simulado), 45% aos 10 meses (comparado com 0% no grupo controle simulado), e 54% aos 13 meses (em compara&#xE7;&#xE3;o com 0% no grupo controle simulado). No total, 49 (67%) pacientes tratados com Nusinersena comparados a 5 (14%) dos pacientes do grupo controle simulado obtiveram melhora na pontua&#xE7;&#xE3;o total dos marcos motores, e 1 (1%) paciente tratado com Nusinersena(Nusinersena&amp;nbsp;em compara&#xE7;&#xE3;o com 8 (22%) pacientes do grupo controle simulado apresentaram piora na pontua&#xE7;&#xE3;o total dos marcos motores (Figura 2).</p> <p>Na avalia&#xE7;&#xE3;o da efic&#xE1;cia com rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; ventila&#xE7;&#xE3;o permanente, 18 (25%) pacientes do grupo tratado com Nusinersena e 12 (32%) pacientes do grupo controle simulado necessitaram de ventila&#xE7;&#xE3;o permanente. Destes pacientes, 6 (33%) no grupo tratado com Nusinersena e 0 (0%) no grupo controle simulado atenderam aos crit&#xE9;rios definidos pelo protocolo para serem considerados respondedores de marcos motores. Onze pacientes (61%) no grupo tratado com Nusinersena e 3 (25%) pacientes do grupo controle simulado apresentaram pelo menos um ponto de melhoria na pontua&#xE7;&#xE3;o total dos marcos motores. Nenhum (0%) dos pacientes no grupo tratado com Nusinersena e 3 (25%) pacientes do grupo controle simulado apresentaram pelo menos 1 ponto de piora na pontua&#xE7;&#xE3;o total dos marcos motores.</p> <p>Avalia&#xE7;&#xE3;o da efic&#xE1;cia em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; escala motora funcional CHOP-INTEND, mostrou que uma porcentagem estatisticamente significativa de pacientes que foram tratados com Nusinersena (71%) em rela&#xE7;&#xE3;o ao grupo controle simulado (3%) obtiveram melhoria de pelo menos 4 pontos em rela&#xE7;&#xE3;o a pontua&#xE7;&#xE3;o basal obtida (p &lt; 0,0001). De uma forma consistente, 3% dos pacientes que receberam Nusinersena e 46% dos pacientes do grupo controle simulado apresentaram pelo menos 4 pontos de piora em rela&#xE7;&#xE3;o a pontua&#xE7;&#xE3;o basal aferida pela escala CHOP INTEND.</p> <p><strong>Tabela 1: Resultados finais dos objetivos prim&#xE1;rios e secund&#xE1;rios do estudo cl&#xED;nico ENDEAR (CS3B)</strong></p> <p><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5bb63e81cb82c50023f39c13/original_Nusinersena-acao-da-substancia-consulta-remedios.PNG?1538670209\" style=\"width:100%\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5bb63e9bcb82c50020f39bce/original_Nusinersena-acao-da-substancia-consulta-remedios-2.PNG?1538670235\" style=\"width:100%\"/></img></p> <p><sup>1 </sup>Na an&#xE1;lise final, a sobrevida livre de eventos e a sobrevida global foram avaliadas segundo Inten&#xE7;&#xE3;o de Tratamento (ITT &#x2013; <em>Intention to Treatment</em>) [Nusinersena: n=80; controle-simulado n=41].<br> <sup>2 </sup>Baseado no teste long-rank estratificado pela dura&#xE7;&#xE3;o da doen&#xE7;a.<br> <sup>3 </sup>Na an&#xE1;lise final, as an&#xE1;lises da CHOP INTEND e marcos motores foram conduzidas utilizando o conjunto amostral de efic&#xE1;cia (grupo tratado com Nusinersena: n=73; grupo controle simulado n=37).<br> <sup>4&amp;nbsp;</sup>Avalia&#xE7;&#xE3;o tardia da Visita de Estudo do Dia 183, Dia 302, e Dia 394. Avaliado no final do Dia 183, Dia 302 e Dia 394, visita de estudo cl&#xED;nico.<br> <sup>5</sup> De acordo com a escala HINE na se&#xE7;&#xE3;o 2: &#x2265;2 pontos de aumento [ou pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima] na habilidade de chutar, OU &#x2265;1 ponto de aumento nos marcos motores de controle da cabe&#xE7;a, rolar, sentar, rastejar ou engatinhar, ficar de p&#xE9; ou andar, E melhora em mais categorias de marcos motores do que piora, definido como um respondedor de marcos motores para esta an&#xE1;lise prim&#xE1;ria.<br> <sup>6 </sup>A propor&#xE7;&#xE3;o de respondedores de marcos motores no Dia 183, Dia 302, e Dia 394 s&#xE3;o baseados nos conjuntos avali&#xE1;veis dessas visitas.</br></br></br></br></br></p> <p><strong>Figura 1: An&#xE1;lise de Sobrevida Global por Inten&#xE7;&#xE3;o de Tratamento (ITT &#x2013;<em> Intention to Treatment</em>) &#x2013; Estudo Cl&#xED;nico ENDEAR (CS3B)</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5bb63f19cb82c50020f39bd0/original_Nusinersena-acao-da-substancia-consulta-remedios-3.PNG?1538670360\" style=\"width:80%\"/></p> <p>*ISIS 396443 = Nusinersena.</p> <p><strong>Figura 2: Altera&#xE7;&#xE3;o na Pontua&#xE7;&#xE3;o Total de Marcos Motores em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; pontua&#xE7;&#xE3;o basal vs. ap&#xF3;s as visitas de estudo (Conjunto de Efic&#xE1;cia) do Dia 183, Dia 302, e Dia 394 &#x2013; ISIS396443 &#x2013; Estudo Cl&#xED;nico ENDEAR (CS3B)</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5bb63f6bcb82c50020f39bd3/original_Nusinersena-acao-da-substancia-consulta-remedios-4.PNG?1538670442\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Nota 1: </strong>A barra menor em linha 0 indica valor 0.<br> <strong>Nota 2:</strong> Fora do conjunto de efic&#xE1;cia de 110 indiv&#xED;duos, 29 morreram (13(18%) por ISIS 396443 e 16 (43%) para Controle) e 3 retiraram por raz&#xF5;es que n&#xE3;o morte (2(3%) por ISIS 396443 e 1(3%) para Controle) e n&#xE3;o foram, desta forma. inclu&#xED;dos nesta an&#xE1;lise de ES.</br></p> <p>O CS3A &#xE9; um estudo cl&#xED;nico de fase 2, aberto, com pacientes sintom&#xE1;ticos diagnosticados com AME infantil. A mediana da idade de in&#xED;cio dos sinais e sintomas cl&#xED;nicos foi de 56 dias (intervalo de 21 a 154 dias). Os pacientes apresentavam 2 c&#xF3;pias do gene SMN2 (n = 17) ou 3 c&#xF3;pias do gene SMN2 (n = 2) (o n&#xFA;mero de c&#xF3;pias do gene SMN2 foi desconhecido para 1 paciente). Os pacientes neste estudo foram considerados mais relacionados ao fen&#xF3;tipo cl&#xED;nico de AME Tipo I. A mediana da idade na primeira dose foi de 162 dias (intervalo de 37-223 dias). No recrutamento, a mediana dos marcos motores atingidos da escala HINE (se&#xE7;&#xE3;o 2) foi de 2 (intervalo de 1 a 12), mediana da escala CHOP INTEND na pontua&#xE7;&#xE3;o total foi 26,50 (intervalo 17 a 64), mediana basal ulnar de amplitude do PAMC foi 0,235 mV (faixa 0,00 a 3,20 mV) e a amplitude do PAMC peroneal basal foi de 0,345 mV (faixa 0,00 a 2,70 mV). Na an&#xE1;lise interina, os pacientes no estudo apresentaram um tempo mediano de estudo de 670 dias (intervalo 62 - 988 dias).</p> <p>Durante an&#xE1;lise interina, 15 dos 20 pacientes (75%) estavam vivos e permaneciam no estudo (1 paciente [com 45 semanas] se retirou do estudo e 4 pacientes morreram [de 5,13 a 12,62 meses]). 13 (65%) estavam vivos e sem ventila&#xE7;&#xE3;o permanente (3 pacientes estavam em ventila&#xE7;&#xE3;o permanente entre 6,28 e 17,42 meses) (Figura 4). Dos 15 pacientes vivos todos tinham mais de 2 anos de idade (mediana 29,6 meses, intervalo 24,6 a 39,2 meses), 7 em idade &gt; 30 meses e 2 com idade &gt; 36 meses.</p> <p>O desfecho prim&#xE1;rio no momento da an&#xE1;lise interina foi &#xE0; propor&#xE7;&#xE3;o de pacientes que melhoraram em uma ou mais categorias dos marcos motores (de acordo com HINE na se&#xE7;&#xE3;o 2: &#x2265; 2 pontos de aumento [ou pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima] na habilidade de chutar ou agarrar voluntariamente OU aumento &#x2265;1 ponto nos marcos motores de controle da cabe&#xE7;a, rolar, sentar, rastejar e engatinhar, ficar de p&#xE9; ou andar). Nesse momento, 13 dos 20 pacientes (65%) haviam atingido o desfecho prim&#xE1;rio (objetivo prim&#xE1;rio), com melhora significativa em atingir marcos motores ao longo do tempo (Figura 6). Em contraste com a hist&#xF3;ria natural da AME (Atrofia Muscular Espinhal), onde h&#xE1; falha em atingir os marcos motores ap&#xF3;s o in&#xED;cio dos sintomas, 8 de 20 pacientes (40%) desenvolveram a capacidade de sentar de forma independente, 5 de 20 pacientes (25%) atingiram a capacidade de ficar em p&#xE9; com suporte ou independente, 2 de 20 pacientes (10%) atingiram a capacidade de andar com apoio ou independente.</p> <p>Foi observada uma melhora sustentada na pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia da CHOP INTEND desde a avalia&#xE7;&#xE3;o basal at&#xE9; ao dia 694 (varia&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia de 16,90). No geral, 11 dos 20 pacientes (55%) atingiram o objetivo de aumento na pontua&#xE7;&#xE3;o da CHOP INTEND total de &#x2265;4 pontos na &#xFA;ltima visita de estudo, antes da an&#xE1;lise de corte dos dados.</p> <h3>Pacientes com AME intermedi&#xE1;ria (Tipo II)</h3> <p>CHERISH &#xE9; um estudo cl&#xED;nico de fase 3, randomizado, duplamente cego, com grupo controle simulado, no qual foram recrutados 126 pacientes pedi&#xE1;tricos, sintom&#xE1;ticos e com diagn&#xF3;stico cl&#xED;nico e molecular de AME intermedi&#xE1;ria (in&#xED;cio dos sintomas ap&#xF3;s 6 meses de idade). Os pacientes foram randomizados 2:1 para o grupo tratado com Nusinersena ou grupo controle simulado, com um per&#xED;odo de tratamento variando de 324 a 482 dias (mediana de 450 dias).</p> <p>A mediana de idade p&#xF3;s o recrutamento foi de 3 anos (intervalo 2-9 anos), e a mediana de idade do in&#xED;cio dos sinais e sintomas cl&#xED;nicos de AME foi de 11 meses (intervalo 6-20 meses). A maioria dos pacientes (88%) tinham 3 c&#xF3;pias do gene SMN2 (8% 2 c&#xF3;pias, 2% 4 c&#xF3;pias e 2% n&#xFA;mero de c&#xF3;pias desconhecida). No in&#xED;cio dos estudos (valores basais), os pacientes apresentaram uma pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia de 21,6 na escala HFMSE e 19,1 no teste MMSR; todos os pacientes apresentaram a capacidade de sentar de forma independente e nenhum paciente conseguia andar de forma independente. Os pacientes neste estudo foram considerados mais suscept&#xED;veis aos fen&#xF3;tipos cl&#xED;nicos de AME Tipo II ou III.</p> <p>As caracter&#xED;sticas basais da doen&#xE7;a foram geralmente semelhantes, com exce&#xE7;&#xE3;o de um desequil&#xED;brio na propor&#xE7;&#xE3;o de pacientes que j&#xE1; apresentavam a habilidade de ficar em p&#xE9; sem suporte (13% dos pacientes no grupo Nusinersena e 29% no grupo controle simulado) ou caminhar com suporte (24% dos pacientes no grupo Nusinersena e 33% no grupo controle simulado).</p> <p>An&#xE1;lise interina foi realizada quando todos os pacientes haviam atingidos 6 meses de estudo e pelo menos 39 pacientes haviam completado 15 meses no estudo. O desfecho prim&#xE1;rio (objetivo prim&#xE1;rio) avaliado, no momento da an&#xE1;lise interina, foi avalia&#xE7;&#xE3;o da pontua&#xE7;&#xE3;o obtida pela escala HFMSE (Escala Motora Funcional de Hammersmith - Vers&#xE3;o Expandida) basais (in&#xED;cio do estudo) versus 15 meses. Na an&#xE1;lise prim&#xE1;ria foram inclu&#xED;dos todos os pacientes que foram randomizados e receberam pelo menos 1 dose de Nusinersena ou pelo menos 1 dose do procedimento controle simulado (grupo tratado com Nusinersena: n = 84; grupo controle simulado: n = 42). Os dados obtidos pela escala HFMSE p&#xF3;s-valores basais para os pacientes que n&#xE3;o tinham atingido a visita no m&#xEA;s 15, foram analisados utilizando o m&#xE9;todo de imputa&#xE7;&#xE3;o m&#xFA;ltipla. Foi observada uma melhora estatisticamente significativa da pontua&#xE7;&#xE3;o de HFMSE valor basal versus visita no m&#xEA;s 15, entre os pacientes tratados com Nusinersena em compara&#xE7;&#xE3;o com os pacientes do grupo controle simulado (Nusinersena vs. grupo controle simulado: 4 vs. -1,9; p = 0,0000002).</p> <p>Os resultados na an&#xE1;lise final foram consistentes com os da an&#xE1;lise interina, demonstrando um melhora estatisticamente significativa na pontua&#xE7;&#xE3;o obtida por HFMSE entre os valores basais at&#xE9; o M&#xEA;s 15 de estudo no grupo tratado com Nusinersena comparado ao grupo controle simulado (3,9 vs -1,0; p = 0,0000001) (Tabela 2, Figura 3).</p> <p>Uma an&#xE1;lise por Inten&#xE7;&#xE3;o de Tratamento (ITT) de um subconjunto de pacientes dos quais foi observado no M&#xEA;s 15 de estudo cl&#xED;nico, resultados consistentes e estatisticamente significativos. Dos valores observados no M&#xEA;s 15, a maior parte dos pacientes tratados com Nusinersena apresentaram uma melhora (73% vs 41%, respectivamente) e uma menor n&#xFA;mero de pacientes apresentaram piora (23% vs 44%, respectivamente) na pontua&#xE7;&#xE3;o total de HFMSE comparado ao grupo controle simulado (Figura 4).</p> <p>Al&#xE9;m disso, nas an&#xE1;lises finais, todos os desfechos secund&#xE1;rios (objetivos secund&#xE1;rios) incluindo as medidas funcionais e de alcance dos marcos motores conforme preconizados pela OMS, est&#xE3;o formalmente testados estatisticamente e est&#xE3;o descritos na Tabela 4.</p> <p>Dentre os pacientes submetidos &#xE0; an&#xE1;lise por Inten&#xE7;&#xE3;o de Tratamento (ITT &#x2013;<em> Intention to Treatment</em>), 56,8% dos pacientes do grupo tratado com Nusinersena atingiram 3 pontos ou mais de aumento em rela&#xE7;&#xE3;o a pontua&#xE7;&#xE3;o basal de HFMSE obtida, comparado com 26,3% no grupo controle simulado; uma diferen&#xE7;a de 30,5% a favor do grupo Nusinersena em rela&#xE7;&#xE3;o ao grupo controle simulado (p = 0,0006).</p> <p>Foi observada melhora na pontua&#xE7;&#xE3;o do teste ergom&#xE9;trico do membro superior entre a pontua&#xE7;&#xE3;o basal at&#xE9; o M&#xEA;s 15 de estudo no grupo Nusinersena [m&#xE9;dia de altera&#xE7;&#xE3;o m&#xED;nima de 4,2] comparado ao grupo controle simulado (m&#xE9;dia de altera&#xE7;&#xE3;o m&#xED;nima de 0,5), com uma m&#xE9;dia de diferen&#xE7;a m&#xED;nima de 3,7 entre os 2 grupos (valor nominal de p = 0,0000001).</p> <p>Dentre os pacientes que foram submetidos ao teste de ergometria de membros superiores revisado (MMSR), foi observado no M&#xEA;s 15 que a maior parte dos pacientes tratados com Nusinersena apresentaram melhora de 79% vs. 68% do grupo controle simulado e uma menor parte apresentou piora dos pacientes tratados com Nusinersena de 14% em compara&#xE7;&#xE3;o com o grupo controle simulado (21%) (Figura 5).</p> <p>A propor&#xE7;&#xE3;o de pacientes que atingiram novos marcos motores de acordo com a OMS no grupo tratado com Nusinersena e grupo controle simulado foi de 19,7% e 5,9%, respectivamente, uma diferen&#xE7;a de 13,8% (p = 0,0811). No M&#xEA;s 15, 1 de 66 pacientes (2%) no grupo tratado com Nusinersena em compara&#xE7;&#xE3;o a 9 de 34 (26%) pacientes no grupo controle simulado perderam pelo menos 1 ponto nos marcos motores.</p> <p>Um n&#xFA;mero maior de conquistas de novos marcos motores por paciente no m&#xEA;s 15 foi observado no grupo Nusinersena, com m&#xE9;dia de diferen&#xE7;a m&#xED;nima de 0,4 entre os 2 grupos [tratado com Nusinersena vs. grupo controle simulado] (valor nominal de p = 0.0001)</p> <p>Uma observa&#xE7;&#xE3;o realizada nos estudos cl&#xED;nicos &#xE9; que embora o in&#xED;cio do tratamento mais precoce, ou seja, ap&#xF3;s suspeita inicial dos sinais e sintomas e diagn&#xF3;stico gen&#xE9;tico da doen&#xE7;a AME tenha resultado de melhora maior da fun&#xE7;&#xE3;o motora do que aqueles com in&#xED;cio mais tardio do tratamento, ambos os grupos apresentaram respostas ben&#xE9;ficas em compara&#xE7;&#xE3;o com os pacientes do grupo controle simulado.</p> <p><strong>Figura 3: M&#xE9;dia de altera&#xE7;&#xE3;o da pontua&#xE7;&#xE3;o de HFMSE em rela&#xE7;&#xE3;o aos valores basais ao longo do tempo por Inten&#xE7;&#xE3;o de Tratamento (ITT &#x2013; <em>Intention to Treatment</em>) no estudo cl&#xED;nico de fase 3 CHERISH (CS4)<sup>1,2</sup></strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5bb641eecb82c50020f39be4/original_Nusinersena-acao-da-substancia-consulta-remedios-5.PNG?1538671085\" style=\"width:80%\"/></p> <p><sup>1</sup>Dados correspondentes aos pacientes sem atingir a visita no M&#xEA;s 15 foram inseridos utilizando o m&#xE9;todo de imputa&#xE7;&#xE3;o m&#xFA;ltipla.<br> <sup>2</sup>As barras correspondem +/- erro padr&#xE3;o.<br> *ISIS 396443 = Nusinersena.</br></br></p> <p><strong>Tabela 2: Desfecho Prim&#xE1;rio e Secund&#xE1;rio na an&#xE1;lise final &#x2013; CHERISH</strong></p> <table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:100%\"> <tbody> <tr> <td style=\"text-align:center; width:554px\">&amp;nbsp;</td> <td style=\"text-align:center; width:343px\"><strong>Pacientes tratados com Nusinersena</strong></td> <td style=\"width:324px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Pacientes controle-simulado</strong></p> </td> </tr> <tr> <td colspan=\"3\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Pontua&#xE7;&#xE3;o HFMSE</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:554px\"> <p style=\"text-align:center\">Altera&#xE7;&#xE3;o da pontua&#xE7;&#xE3;o total de HFMSE obtida aos 15 meses em compara&#xE7;&#xE3;o a pontua&#xE7;&#xE3;o basal <sup>1,2,3</sup></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:343px\">3,9 (95% CI: 3,0, 4,9)<br> p = 0,0000001</br></td> <td style=\"width:324px\"> <p style=\"text-align:center\">-1,0 (95% CI: -2,5, 0,5)</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:554px\"> <p style=\"text-align:center\">Propor&#xE7;&#xE3;o de pacientes que obtiveram melhora de pelo menos 3 pontos em rela&#xE7;&#xE3;o a pontua&#xE7;&#xE3;o basal<sup><span style=\"font-size:10.8333px\">1</span></sup></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:343px\">56,8% (95% CI: 45,6, 68,1)<br> p = 0,0006<sup>5</sup> </br></td> <td style=\"width:324px\"> <p style=\"text-align:center\">26,3% (95% CI: 12,4, 40,2)</p> </td> </tr> <tr> <td colspan=\"3\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>MMSR</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:554px\"> <p style=\"text-align:center\">M&#xE9;dia de altera&#xE7;&#xE3;o na pontua&#xE7;&#xE3;o total de MMSR, desde o in&#xED;cio (basal) at&#xE9; o m&#xEA;s 15 <sup>1,2,3</sup></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:343px\">4,2 (95% CI: 3,4, 5,0)<br> p = 0,0000001<sup>6</sup> </br></td> <td style=\"width:324px\"> <p style=\"text-align:center\">0,5 (95% CI: -0,6, 1,6)</p> </td> </tr> <tr> <td colspan=\"3\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Marco Motor pela OMS</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:554px\"> <p style=\"text-align:center\">Propor&#xE7;&#xE3;o de pacientes que atingiram qualquer novo marco motor aos 15 meses<sup>4</sup></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:343px\">19,7% (95% CI: 10,9, 31,3)<br> P = 0,0811</br></td> <td style=\"width:324px\"> <p style=\"text-align:center\">5,9% (95% CI: 0,7, 19,7)</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:554px\"> <p style=\"text-align:center\">N&#xFA;mero m&#xE9;dio de novos marcos motores atingidos<sup>2, 3, 4</sup></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:343px\">0,2 (faixa 1 a 2, 95% CI: 0,1, 0.3)<br> p = 0,0001<sup>6</sup> </br></td> <td style=\"width:324px\"> <p style=\"text-align:center\">-0,2 (faixa -1 a 1, 95% CI: -0,4, 0,0)</p> </td> </tr> </tbody> </table> <p><sup>1 </sup>HFMSE e MMSR foram avaliados por Inten&#xE7;&#xE3;o de Tratamento (ITT =<em> Intention to Treatment</em>) [Nusinersena) n=84; grupo controle simulado n=42]; Resultados foram obtidos dos pacientes sem atingirem a visita no M&#xEA;s 15 atrav&#xE9;s do m&#xE9;todo de imputa&#xE7;&#xE3;o m&#xFA;ltipla.<br> <sup>2</sup> M&#xE9;todo dos M&#xED;nimos Quadrados (MMQ).<br> <sup>3</sup> Valor negativo indica piora, valor positivo indica melhora.<br> <sup>4</sup> Avaliado utilizando o conjunto de pacientes submetidos a an&#xE1;lise de efic&#xE1;cia no M&#xEA;s 15 [Nusinersena) n=66; Controle-Simulado n=34]; an&#xE1;lise baseada nos dados imputados (m&#xE9;todo de imputa&#xE7;&#xE3;o m&#xFA;ltipla) quando h&#xE1; dados faltantes.<br> <sup>5</sup> Baseado na regress&#xE3;o log&#xED;stica com efeito de tratamento e ajuste para cada idade do paciente no recrutamento e na pontua&#xE7;&#xE3;o basal obtida na escala de HFMSE.<br> <sup>6 </sup>Valor nominal de p.</br></br></br></br></br></p> <p><strong>Figura 4: Gr&#xE1;fico de Waterfall constru&#xED;do na an&#xE1;lise final mostrando as varia&#xE7;&#xF5;es da pontua&#xE7;&#xE3;o de HFMSE basal vs. m&#xEA;s 15 avaliadas nos pacientes por inten&#xE7;&#xE3;o de tratamento (ITT =<em> Intention to Treatment</em>)</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5bb642dbcb82c50023f39c2d/original_Nusinersena-acao-da-substancia-consulta-remedios-7.PNG?1538671323\" style=\"width:80%\"/></p> <p>O gr&#xE1;fico &#xE9; baseado em pacientes com valor observado. As barras menores na linha 0 indicam valor 0.<br> *ISIS 396443 = Nusinersena.<br> <sup>a&amp;nbsp;</sup>HFMSE = Escala Motora Funcional de Hammersmith &#x2013; Vers&#xE3;o Expandida.</br></br></p> <p><strong>Figura 5: Gr&#xE1;fico de Waterfall constru&#xED;do na an&#xE1;lise final mostrando as varia&#xE7;&#xF5;es observadas por MMSR basal vs. m&#xEA;s 15 avaliadas nos pacientes por inten&#xE7;&#xE3;o de tratamento (ITT =<em> Intention to Treatment</em>)</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5bb64321cb82c50020f39be6/original_Nusinersena-acao-da-substancia-consulta-remedios-8.PNG?1538671392\" style=\"width:80%\"/></p> <p>O gr&#xE1;fico &#xE9; baseado em pacientes com valor observado. As barras menores na linha 0 indicam valor 0.<br> *ISIS 396443 = Nusinersena.<br> MMSR = Ergometria de Membro Superior Revisado. Teste de avalia&#xE7;&#xE3;o da fun&#xE7;&#xE3;o motora dos membros superiores.</br></br></p> <h3>Estudos cl&#xED;nicos CS2 e CS12</h3> <p>A efic&#xE1;cia de Nusinersena em pacientes com AME Tipos II e III tamb&#xE9;m foi demonstrada em uma an&#xE1;lise longitudinal atrav&#xE9;s de dois estudos cl&#xED;nicos de fase 2, CS2 e CS12 (estudos de extens&#xE3;o do CS2). Na an&#xE1;lise, 28 pacientes que receberam a sua primeira dose no CS2, e depois transferidos para a fase de extens&#xE3;o no CS12. Os estudos inclu&#xED;ram pacientes com idade entre 2 e 15 anos na primeira dose.</p> <p>Dos 28 pacientes, 3 tinham pelo menos 18 anos de idade em sua &#xFA;ltima visita de estudo. Um em cada 28 pacientes tinham 2 c&#xF3;pias de genes SMN2, 21 tinham 3 c&#xF3;pias e 6 tinham 4 c&#xF3;pias.</p> <p>Os resultados aferidos inclu&#xED;ram avalia&#xE7;&#xE3;o da pontua&#xE7;&#xE3;o pela escala HFMSE (Escala Motora Funcional de Hammersmith - Vers&#xE3;o Expandida) em todos os pacientes, e o teste ergom&#xE9;trico do membro superior (MMS) em pacientes n&#xE3;o ambulatoriais, ou teste de Caminhada dos Seis Minutos (TCM-6) realizado em pacientes ambulatoriais.</p> <p>Os pacientes foram avaliados a partir dos dados basais obtidos no CS2 at&#xE9; ao &#xFA;ltimo momento no estudo de extens&#xE3;o CS12, atingindo mais de 3 anos de tratamento. As caracter&#xED;sticas da popula&#xE7;&#xE3;o e do estudo est&#xE3;o demonstradas na Tabela 3.</p> <p><strong>Tabela 3: Caracter&#xED;sticas basais da popula&#xE7;&#xE3;o analisada nos estudos cl&#xED;nicos CS2 e CS12 (estudo de extens&#xE3;o) - an&#xE1;lise longitudinal</strong></p> <table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:100%\"> <tbody> <tr> <td colspan=\"3\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Caracter&#xED;sticas Demogr&#xE1;ficas e da Doen&#xE7;a (n=28)</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"text-align:center; width:619px\">-</td> <td style=\"text-align:center; width:258px\"><strong>Tipo II<br> n=11</br></strong></td> <td style=\"width:265px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Tipo III<br> n=17</br></strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:619px\"> <p style=\"text-align:center\">Mediana de idade do in&#xED;cio dos sintomas, meses (intervalo)</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:258px\">12 (3-15)</td> <td style=\"width:265px\"> <p style=\"text-align:center\">18 (6-60)</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:619px\"> <p style=\"text-align:center\">Mediana de idade no recrutamento, anos (intervalo)</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:258px\">3 (2-15)</td> <td style=\"width:265px\"> <p style=\"text-align:center\">9 (3-15)</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:619px\"> <p style=\"text-align:center\">Pacientes ambulatoriais, n (%)</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:258px\">0</td> <td style=\"width:265px\"> <p style=\"text-align:center\">13 (76%)</p> </td> </tr> </tbody> </table> <p>Foi observada uma melhora cont&#xED;nua nos pacientes com AME tipo II, a pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia atingida na escala HFMSE em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; pontua&#xE7;&#xE3;o basal foi de 5,1 (desvio padr&#xE3;o de 4,05, n = 11) no Dia 253, e 9,1 (desvio padr&#xE3;o de 6,61, n = 9) no Dia 1050. A pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia total foi de 26,4 (desvio padr&#xE3;o de 11,91) no dia 253 e 31,3 (desvio padr&#xE3;o de 13,02) no Dia 1050, um plat&#xF4; (ponto estacion&#xE1;rio) n&#xE3;o foi observado. Isto &#xE9;, em compara&#xE7;&#xE3;o com o decl&#xED;nio tipicamente observado ao longo do tempo no conjunto de pacientes com AME intermedi&#xE1;ria (Tipo II).</p> <p>Os pacientes com AME Tipo III ou juvenil, demonstraram uma melhora significativa na pontua&#xE7;&#xE3;o de HFSME em rela&#xE7;&#xE3;o &#xE0; pontua&#xE7;&#xE3;o basal de 1,3 (desvio padr&#xE3;o de 1,87, n = 16) no Dia 253 e 1,2 (desvio padr&#xE3;o de 4,64, n = 11) no Dia 1050. A pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia total foi de 49,8 (desvio padr&#xE3;o de 12,46) no Dia 253 e 52,6 (desvio padr&#xE3;o de 12,78) no Dia 1050.</p> <p>Em pacientes com AME tipo II foi realizado o teste ergom&#xE9;trico de membros superiores, com melhoria significativa de 1,9 (desvio padr&#xE3;o 2,68, n = 11) no Dia 253 e 3,5 (desvio padr&#xE3;o 3,32, n = 9) no DIA 1050. A pontua&#xE7;&#xE3;o total m&#xE9;dia foi 13,8 (desvio padr&#xE3;o 3,09) no Dia 253, e 15,7 (desvio padr&#xE3;o 1,92) no Dia 1050.</p> <p>O teste TCM-6 foi realizado somente para pacientes ambulatoriais. Nestes pacientes foi observada uma melhora significativa de 28,6 metros (desvio padr&#xE3;o de 47,22, n = 12) no Dia 253 e 86,5 metros (desvio padr&#xE3;o de 40,58, n = 8) no dia 1050. A dist&#xE2;ncia m&#xE9;dia de TCM-6 foi 278,5 metros (desvio padr&#xE3;o de 206,46) e 333,6 metros (desvio padr&#xE3;o de 176,47) no Dia 1050.</p> <p>Dois pacientes com AME Tipo III, ambulatoriais, que caminhavam de forma n&#xE3;o independente com AME Tipo III conseguiram caminhar independentemente, e um paciente AME Tipo II n&#xE3;o ambulatorial, conseguiu andar de forma independente.</p> <p><strong>Tabela 4: Porcentagem de Pacientes que atingiram marcos cl&#xED;nicos significativos na escala HFMSE, MMS e TCM-6</strong></p> <table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:100%\"> <tbody> <tr> <td style=\"width:512px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Medidas de Efic&#xE1;cia</strong></p> </td> <td style=\"text-align:center; width:304px\"><strong>Dia 253</strong></td> <td style=\"width:405px\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>Dia 1050</strong></p> </td> </tr> <tr> <td colspan=\"3\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>HFMSE, &#x2265; 3 pontos</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:512px\"> <p style=\"text-align:center\">Tipo II, n (%)</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:304px\">9/11 (82%)</td> <td style=\"width:405px\"> <p style=\"text-align:center\">7/9 (78%)</p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:512px\"> <p style=\"text-align:center\">Tipo III, n (%)</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:304px\">3/16 (19%)</td> <td style=\"width:405px\"> <p style=\"text-align:center\">4/11 (36%)</p> </td> </tr> <tr> <td colspan=\"3\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>MMS, &#x2265; 2 pontos*</strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:512px\"> <p style=\"text-align:center\">Tipo II, n (%)</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:304px\">5/11 (45%)</td> <td style=\"width:405px\"> <p style=\"text-align:center\">5/9 (56%)</p> </td> </tr> <tr> <td colspan=\"3\"> <p style=\"text-align:center\"><strong>TCM-6, &#x2265; 30 metros<sup>#</sup></strong></p> </td> </tr> <tr> <td style=\"width:512px\"> <p style=\"text-align:center\">Tipo III, n (%)</p> </td> <td style=\"text-align:center; width:304px\">6/12 (50%)</td> <td style=\"width:405px\"> <p style=\"text-align:center\">8/8 (100%)</p> </td> </tr> </tbody> </table> <p>*6 pacientes com AME Tipo III realizaram o teste MMS no Dia 253 ou Dia 1050, mas n&#xE3;o est&#xE3;o inclu&#xED;dos na tabela porque a maioria obteve a pontua&#xE7;&#xE3;o m&#xE1;xima de 18 pontos no in&#xED;cio do estudo (valor basal) e nenhum paciente apresentou diminui&#xE7;&#xE3;o ao longo do tempo.<br> <sup>#</sup>1 Paciente Tipo II desenvolveu a habilidade de caminhar de forma independente; por outro lado, nenhum paciente AME Tipo II foi avaliado pelo TCM-6.</br></p> <h3>Estudo cl&#xED;nico em beb&#xEA;s pr&#xE9;-sintom&#xE1;ticos para Atrofia Muscular Espinhal (AME)</h3> <p>O estudo cl&#xED;nico de fase 2, aberto, Nurture, esta sendo realizado em beb&#xEA;s pr&#xE9;- sintom&#xE1;ticos para os sinais e sintomas da AME, mas foram geneticamente diagnosticados com a doen&#xE7;a (muta&#xE7;&#xE3;o no gene SMN1).</p> <p>Os beb&#xEA;s recrutados no estudo Nurture apresentaram idade de no m&#xE1;ximo 6 semanas. Os pacientes no estudo Nurture foram considerados mais suscept&#xED;veis apresentarem os fen&#xF3;tipos cl&#xED;nicos de AME Tipo I ou II.</p> <p>A mediana de idade dos pacientes serem tratados com a primeira dose de Nusinersena foi de 19 dias (intervalo de 3 &#x2013; 42 dias). No in&#xED;cio do estudo Nurture, o valor basal dos marcos motores observados foi de 3 (intervalo 0 &#x2013; 7), a pontua&#xE7;&#xE3;o mediana total da escala CHOP INTEND foi de 54 (intervalo 25 &#x2013; 60), e a mediana da amplitude ulnar pelo PAMC foi de 2,5 mV (1,0 &#x2013; 6,7). A mediana do tempo de estudo foi de 317,5 dias (intervalo de 2 a 524 dias).</p> <p>Na an&#xE1;lise interina, 18 de 20 pacientes (2 c&#xF3;pias do gene SMN2, n = 13; 3 c&#xF3;pias do gene SMN2, n = 5) completaram a visita Dia 64 e foram submetidos a an&#xE1;lise de efic&#xE1;cia. O desfecho prim&#xE1;rio (objetivo prim&#xE1;rio) avaliado foi o tempo de morte ou de ventila&#xE7;&#xE3;o respirat&#xF3;ria (definida como ventila&#xE7;&#xE3;o invasiva ou n&#xE3;o invasiva por &#x2265; 6 horas/dia continuamente por &#x2265; 7 dias consecutivos OU traqueostomia). Na an&#xE1;lise interina, nenhum paciente atingiu o desfecho prim&#xE1;rio de tempo de morte ou de ventila&#xE7;&#xE3;o respirat&#xF3;ria (Figura 5).</p> <p>Os pacientes atingiram marcos motores inesperados para os fen&#xF3;tipos cl&#xED;nicos de AME Tipo I e Tipo II e mais consistentes com desenvolvimento normal de um beb&#xEA;. Em compara&#xE7;&#xE3;o ao in&#xED;cio do estudo Nurture, foram observados melhora nos marcos motores atrav&#xE9;s da escala HINE em 16 (89%) pacientes, na an&#xE1;lise interina. Doze pacientes (n=12) conseguiram sentar de forma independente, 9 ficaram de p&#xE9; com ou sem apoio, e 6 conseguiram andar com ou sem apoio. Dezesseis pacientes (89%) demonstraram uma melhora &#x2265; 4 pontos na pontua&#xE7;&#xE3;o total da escala CHOP INTEND, dos quais 7 pacientes obtiveram a pontua&#xE7;&#xE3;o total m&#xE1;xima de avalia&#xE7;&#xE3;o da escala CHOP INTEND, que &#xE9; de 64 pontos. Um paciente (6%) apresentou uma diminui&#xE7;&#xE3;o &#x2264;4 pontos na pontua&#xE7;&#xE3;o total da escala motora CHOP INTEND.</p> <p>A propor&#xE7;&#xE3;o de pacientes que desenvolveram os sinais e sintomas relacionados ao fen&#xF3;tipo cl&#xED;nico de AME (Atrofia Muscular Espinhal) foi avaliada, considerando n pacientes que atingiram a Visita do Dia 365, na an&#xE1;lise interina (n = 9). Os crit&#xE9;rios considerados pelo protocolo do estudo cl&#xED;nico Nurture para o diagn&#xF3;stico cl&#xED;nico de AME, al&#xE9;m do teste gen&#xE9;tico para o gene SMN1, inclu&#xED;ram peso ajustado por idade abaixo do quinto percentil da Organiza&#xE7;&#xE3;o Mundial da Sa&#xFA;de (OMS), uma diminui&#xE7;&#xE3;o de 2 ou mais percentis da principal curva de crescimento de peso, a introdu&#xE7;&#xE3;o de um tubo na cavidade g&#xE1;strica, procedimento de Gastrostomia Endosc&#xF3;pica Percut&#xE2;nea (PEG) e / ou a incapacidade de atingir os marcos motores por idade preconizados pela OMS (sentar de forma independente, ficar em p&#xE9; com assist&#xEA;ncia e rastejar ou engatinhar sobre as m&#xE3;os e joelhos). Cinco (56%) pacientes ganharam peso e atingiram as metas da OMS, consistentes com o desenvolvimento normal de um beb&#xEA;. Apesar disso, 4 (44%) pacientes (cada um com 2 c&#xF3;pias do gene SMN2) satisfizeram os crit&#xE9;rios definidos pelo protocolo do estudo Nurture para o diagn&#xF3;stico cl&#xED;nico de AME, ganharam peso e atingiram marcos motores preconizados da OMS, incluindo sentar de forma independente, totalmente inconsistentes com o fen&#xF3;tipo cl&#xED;nico de AME Tipo I.</p> <p><strong>Figura 6: An&#xE1;lise da probabilidade de sobrevida<em> versus</em> Dias dos Estudos Cl&#xED;nicos (ENDEAR [CS3B], CS3A e NURTURE [CS5]), por inten&#xE7;&#xE3;o de tratamento (ITT &#x2013;<em> Intention to Treatment</em>)</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5bb644f4cb82c50020f39bf3/original_Nusinersena-acao-da-substancia-consulta-remedios-11.PNG?1538671859\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Popula&#xE7;&#xE3;o analisada demonstrada na figura:</strong><br> Popula&#xE7;&#xE3;o analisada por ITT no estudo CS5; Todas doses administradas nos indiv&#xED;duos no estudo CS3A; e Popula&#xE7;&#xE3;o analisada por ITT no Estudo CS3B.<br> <strong>Fonte dos dados: </strong>Dados finais do estudo CS3B, an&#xE1;lise interina do estudo CS3A (26 Janeiro de 2016 &#x2013; data de corte) e an&#xE1;lise interina do estudo CS5 (31 de Outubro de 2016 &#x2013; data de corte).<br> <strong>Fonte: </strong>ISIS396443/ISS/AUSTRALIA/F-TTE-TIMDTH.SAS Data: 19 SET 2017.<br> CS3B-active = Pacientes no grupo tratado com Nusinersena, estudo ENDEAR (CS3B)<br> CS3B-Sham = Pacientes no grupo controle simulado, estudo ENDEAR (CS3B).</br></br></br></br></br></p> <p><strong>Figura 7: Altera&#xE7;&#xE3;o nos Marcos Motores versus Dias dos estudos cl&#xED;nicos ENDEAR (CS3B; IES*), CS3A (IES*) e NURTURE (CS5; ITT)</strong></p> <p style=\"text-align:center\"><img alt=\"\" src=\"https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5bb645a0cb82c50020f39bf6/original_Nusinersena-acao-da-substancia-consulta-remedios-12.PNG?1538672031\" style=\"width:80%\"/></p> <p><strong>Popula&#xE7;&#xE3;o analisada demonstrada na figura:</strong><br> Popula&#xE7;&#xE3;o submetida an&#xE1;lise interina de efic&#xE1;cia no Estudo CS5; Todas as doses administradas nos indiv&#xED;duos no estudo CS3A; e Popula&#xE7;&#xE3;o analisada para efic&#xE1;cia no Estudo CS3B.<br> Para cada estudo, n&#xFA;mero de visitas &lt; 5 n&#xE3;o foram plotados.<br> <strong>Fonte dos dados:</strong> Dados finais do estudo CS3B, an&#xE1;lise interina do estudo CS3A (26 Janeiro de 2016 &#x2013; data de corte) e an&#xE1;lise interina do estudo CS5 (31 de Outubro de 2016 &#x2013; data de corte).<br> <strong>Fonte:</strong> ISIS396443/ISS/AUSTRALIA/F-HMOTOR-BYVIS.SAS Data: 19 SET 2017.<br> *IES = Popula&#xE7;&#xE3;o interina analisa para efic&#xE1;cia.<br> ITT = Inten&#xE7;&#xE3;o de tratamento (<em>Intention to Treatment</em>).<br> CS3B-active = Pacientes no grupo tratado com Nusinersena, estudo ENDEAR (CS3B).<br> CS3B-Sham = Pacientes no grupo controle simulado, estudo ENDEAR (CS3B).</br></br></br></br></br></br></br></br></p> <p><strong>Refer&#xEA;ncia:</strong></p> <p><span style=\"font-size:11px\"><span style=\"font-family:Arial,Helvetica,sans-serif\">FINKEL, RS. et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with Nusinersena: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2016 Dec 17; 388(10063):3017-3026.</span></span></p> <h2><span style=\"font-family:Arial,Helvetica,sans-serif\">Caracter&#xED;sticas Farmacol&#xF3;gicas</span></h2> <hr> <h3>Propriedades farmacodin&#xE2;micas</h3> <h4>Mecanismo de A&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Nusinersena &#xE9; um oligonucleot&#xED;deo anti-senso ou anti-sentido (ASO) que permite a inclus&#xE3;o do exon 7 durante o processamento do &#xE1;cido ribonuncleico mensageiro (RNAm) de SMN2, transcrito a partir do DNA (gene SMN2). O oligonucleot&#xED;deo Nusinersena atua ligando-se, de maneira anti-sense ou anti-sentido ao RNAm de SMN2, a um s&#xED;tio de silenciamento e remo&#xE7;&#xE3;o de intr&#xF4;nico (ISS N1) presente no intron 7. Portanto por liga&#xE7;&#xE3;o perfeita a regi&#xE3;o intr&#xF4;nica 7, o oligonucleot&#xED;deo anti-sense Nusinersena impede que os fatores de silenciamento/remo&#xE7;&#xE3;o intr&#xF4;nico processem e removam o exon 7 do RNAm de SMN2.</p> <p>A reten&#xE7;&#xE3;o do exon 7 no RNAm de SMN2, permite a leitura e tradu&#xE7;&#xE3;o correta dessa mol&#xE9;cula, levando a produ&#xE7;&#xE3;o da prote&#xED;na funcional relacionada com a sobreviv&#xEA;ncia do neur&#xF4;nio motor, prot&#xE9;ina SMN.</p> <p>AME &#xE9; uma doen&#xE7;a neuromuscular progressiva autoss&#xF4;mica recessiva, devido a muta&#xE7;&#xF5;es no cromossomo 5q no gene SMN1. Um segundo gene SMN2, localizado perto de SMN1, &#xE9; respons&#xE1;vel por uma pequena quantidade de produ&#xE7;&#xE3;o de prote&#xED;na SMN. AME &#xE9; um espectro cl&#xED;nico da doen&#xE7;a com a gravidade da doen&#xE7;a ligada ao baixo n&#xFA;mero de c&#xF3;pias do gene SMN2 e com a idade mais precoce de in&#xED;cio dos sintomas.</p> <h4>Correla&#xE7;&#xE3;o Gen&#xF3;tipo-Fen&#xF3;tipo</h4> <p>&#xC9; recomendada a an&#xE1;lise do n&#xFA;mero de c&#xF3;pias do gene SMN2, devido haver rela&#xE7;&#xE3;o do n&#xFA;mero de c&#xF3;pias com a severidade da doen&#xE7;a AME (Atrofia Muscular Espinhal) e n&#xE3;o com o mecanismo de a&#xE7;&#xE3;o de Nusinersena.</p> <h4>Efeitos Farmacodin&#xE2;micos</h4> <p>Os efeitos farmacodin&#xE2;micos s&#xE3;o consistentes com os efeitos biol&#xF3;gicos de Nusinersena.</p> <p>Dados obtidos atrav&#xE9;s de aut&#xF3;psias de pacientes (n = 3) com AME, mostraram que o Nusinersena administrado por via intratecal &#xE9; amplamente distribu&#xED;do ao longo do <a href=\"https://consultaremedios.com.br/sistema-nervoso-central/c\" target=\"_blank\">Sistema Nervoso Central</a> (SNC), atingindo concentra&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas nos tecidos alvo (medula espinhal).</p> <h3>Propriedades Farmacocin&#xE9;ticas</h3> <p>A farmacocin&#xE9;tica de doses &#xFA;nicas e m&#xFA;ltiplas de Nusinersena, administrada por via intratecal, foi determinada em pacientes pedi&#xE1;tricos diagnosticados com Atrofia Muscular Espinhal (AME).</p> <h4>Absor&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>A administra&#xE7;&#xE3;o via intratecal (IT) de Nusinersena no l&#xED;quido cefalorraquidiano (LCR) permite que o medicamento esteja amplamente dispon&#xED;vel para distribui&#xE7;&#xE3;o a partir do LCR aos tecidos do Sistema Nervoso Central (SNC) alvo (especialmente medula espinhal).</p> <p>A concentra&#xE7;&#xE3;o m&#xE9;dia atrav&#xE9;s do LCR de Nusinersena foi aproximadamente 1,4 a 3 vezes, ap&#xF3;s m&#xFA;ltiplas doses de indu&#xE7;&#xE3;o e manuten&#xE7;&#xE3;o; atingindo o estado estacion&#xE1;rio em aproximadamente 24 meses. Nenhum ac&#xFA;mulo adicional nos tecidos do SNC ou no LCR &#xE9; esperado com doses adicionais ap&#xF3;s atingir o estado estacion&#xE1;rio.</p> <p>Ap&#xF3;s administra&#xE7;&#xE3;o IT, as concentra&#xE7;&#xF5;es plasm&#xE1;ticas de Nusinersena foram relativamente baixas quando comparadas com a concentra&#xE7;&#xE3;o observada no LCR. Os valores medianos de T<sub>max </sub>no plasma variaram entre 1,7 e 6,0 horas. Os valores m&#xE9;dios de C<sub>max</sub> e AUC no plasma aumentaram aproximadamente e proporcionalmente &#xE0; dose ao longo da faixa de dosagem avaliada. N&#xE3;o ocorreu ac&#xFA;mulo nas medidas de exposi&#xE7;&#xE3;o plasm&#xE1;tica (C<sub>max</sub> e AUC) ap&#xF3;s m&#xFA;ltiplas doses.</p> <h4>Distribui&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Dados obtidos atrav&#xE9;s das aut&#xF3;psias de pacientes (n = 3) mostraram que o Nusinersena, administrado por via intratecal, &#xE9; amplamente distribu&#xED;do ao longo do Sistema Nervoso Central (SNC), atingindo concentra&#xE7;&#xF5;es terap&#xEA;uticas efetivas na medula espinhal (tecido alvo). A presen&#xE7;a de Nusinersena tamb&#xE9;m foi demonstrada em neur&#xF4;nios e outros tipos de c&#xE9;lulas na medula espinhal e c&#xE9;rebro, e nos tecidos perif&#xE9;ricos tais como m&#xFA;sculo esquel&#xE9;tico, f&#xED;gado e rim.</p> <h4>Metabolismo/Biotransforma&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>Nusinersena &#xE9; metabolizado lentamente via da hidr&#xF3;lise mediada por exonucleases (3&apos; e 5&apos;) e n&#xE3;o &#xE9; um substrato, inibidor ou indutor do complexo enzim&#xE1;tico citocromoP450 (CYP450).</p> <h4>Elimina&#xE7;&#xE3;o</h4> <p>A m&#xE9;dia da meia-vida de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal no l&#xED;quido cefalorraquidiano (LCR) foi estimada em 135 a 177 dias. A prov&#xE1;vel via de elimina&#xE7;&#xE3;o terminal de primeira ordem (prim&#xE1;ria) &#xE9; de excre&#xE7;&#xE3;o urin&#xE1;ria do Nusinersena e seus respectivos metab&#xF3;litos.</p> <h4>Insufici&#xEA;ncia renal e hep&#xE1;tica</h4> <p>At&#xE9; o momento, a farmacocin&#xE9;tica de Nusinersena em pacientes com insufici&#xEA;ncia renal ou insufici&#xEA;ncia hep&#xE1;tica n&#xE3;o foi estudada.</p> <h4>G&#xEA;nero</h4> <p>An&#xE1;lise da popula&#xE7;&#xE3;o mostra que o g&#xEA;nero n&#xE3;o altera a farmacocin&#xE9;tica de Nusinersena.</p> </hr>"}

Como devo armazenar o Spinraza?

Spinraza® (nusinersena) deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Não congelar. Spinraza® (nusinersena) deve ser protegido da luz e mantido em sua embalagem original até o momento de sua utilização.

Se não houver refrigeração disponível, Spinraza® (nusinersena) poderá ser armazenado na embalagem original, protegido da luz em temperatura até 30°C por até 14 dias.

Caso necessário, anteriormente à administração, os frascos não abertos de Spinraza® (nusinersena) podem ser removidos e devolvidos ao refrigerador. Se retirado da embalagem original, o tempo total combinado fora de refrigeração e embalagem secundária não deve exceder 30 horas, a uma temperatura que não exceda 25°C.

Uma vez na seringa, se a solução não for utilizada dentro de 6 horas, ela deve ser descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento em sua embalagem original.

Características do medicamento

Spinraza® (nusinersena) é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o seu médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Apresentações do Spinraza

Spinraza® (nusinersena). Solução Injetável – 12mg de nusinersena / 5mL . Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com uma única dose de 5 mL de solução.

Via intratecal (IT).

Uso adulto e pediátrico.

Dizeres Legais do Spinraza

MS: 1.6993.0008.001-0

Farm. Resp.:
Milton Castro
CRF/GO N°. 8070

Fabricado e embalado por:
Vetter Pharma - Fertigung GmbH & Co. KG - Langenargen, Alemanha
Ou
Patheon Itália S.P.A - Ferentino, Itália


Embalado (embalagem secundária) por:
Biogen (Denmark) Manufacturing ApS - Hillerod, Dinamarca

Registrado por:
Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rua Funchal, 418 - 7° andar - Vila Olímpia
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Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Fabricante: Biogen

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